本发明专利技术涉及一种S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途，其结构式如下(I)，特别是在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。本发明专利技术所述化合物能显著降低COPD模型大鼠气道阻力，减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药领域，具体而言，本专利技术涉及一类s-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
羧甲司坦，化学名为S-(羧甲基)_L_半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine, CMC),于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床,为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧(reactive oxygen species, R0S)等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。CMC 口服吸收良好，起效快，服用4小时即可见明显疗效，用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disease, C0PD)是一种气流受限为特征，且气流受限不完全可逆，呈进行性发展的的慢性呼吸系统疾病。据世界卫生组织公布，COPD在全球疾病死亡原因当中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第四位。在全球范围内，受该病困扰的患者多达6亿，我国每年慢阻肺患者总人数可达2700万。目前，COPD主要是通过药物治疗改善患者症状，减少疾病的急性加重。2006年，日本学者Yasuda H开展随机双盲试验，结果显示COPD患者长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)可降低感冒的发病频率以及减缓CCffD急性加重(Yasuda H，Yamaya M, Sasaki T, et al. Carbocisteine reduces frequency of common colds andexacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J AmGeriatr Soc. 2006 ；54(2) :378-80.)。2007年日本学者Tatsumi K开展多中心平行随机的试验，入选142名CCffD患者，结果表明，CMC长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)对COPD急性发作具预防作用，St George ' s问卷等研究表明还可提高患者生活质量(TatsumiK, Fukuchi Y. Carbocisteine improves quality of life in patients with chronicobstructive pulmonary disease. J Am Geriatr Soc. 2007 ；55 (11) :1884-6. )。2008 年，钟南山等研究发现，长期大量(1500mg/d，12个月)服用羧甲司坦能较好预防慢阻肺的急性发作，每年每人急性发作率可减少24.5%。其疗效接近于国际标准的吸入皮质激素联合长效β激动剂或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受慢阻肺严重程度以及合并用 药的影响，较之国际标准的吸入治疗方法，治疗费用可减少85%。此研究结果表明，羧甲司坦对于慢阻肺的治疗有非常好的应用前景(Jin-Ping Zheng, Nan-Shan Zhong, etc.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonarydisease(PEACE Study) arandomized placebo-controlled study. Lancet,2008 ；371 2013-18)。羧甲司坦作为一种祛痰药物，在我国的生产和使用十分普遍，但羧甲司坦的结构中存在两个羧基，呈酸性，使得该药物对消化道有刺激作用，可引起胃部不适、恶心、呕吐、肠胃道出血等不良 反应。若长期服用该药易损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡甚至穿孔等严重副作用。药品说明书中明确注明“消化道溃疡活动期患者禁用”。因此，寻求安全有效的羧甲司坦替代物，对于COPD等疾病的治疗具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物。本专利技术的另一目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，特别是含有多个结晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸盐的制备方法。本专利技术的进一目的是提供S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸系统疾病药物中的应用。本专利技术的目的是通过以下具体技术方案实现的一种S-(羧甲基)_半胱氨酸的药物化合物，如通式⑴所示权利要求1.一种如通式I所示的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，2.根据权利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R为氨或精氨酸。3.根据权利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R不包括赖氨酸。4.根据权利要求I、2所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于该化合物为S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐一水化合物，结构如下5.根据权利要求4所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，其特征在于其右旋异构体，为S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其结构如下6.根据权利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其特征在于其X射线的衍射图如图I所示。7.根据权利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，其特征在于使S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，加入碱性化合物R，充分反应使固体溶清后，往反应液加入析晶溶剂使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物结晶。8.权利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸药物化合物的制备方法，其特征在于将S-(羧甲基)-D-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，在20 60°C下，加入适量的氨水，搅拌使其充分反应，反应液溶清后，加入析晶溶剂，使该结晶析出，分离，得S-(羧甲基)-D-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物。9.根据权利要求7 8所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，其特征在于所述的析晶溶剂为含C为I 4的醇、含C为3 6的酮、含C为2 4的腈、含C为2 6的醚、含C为I 5的酰胺的一种或一种以上的组合。10.根据权利要求9所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物的制备方法，其特征在于含C为I 4的醇选自乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2- 丁醇；含C为3 6的酮选自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2 4的腈为乙腈、丙腈；含C为2 6的醚选自二噁烷、四氢呋喃；含C为I 5的酰胺为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺。11.药物组合物，包含权利要求I 5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物为有效成分以及可药用载体。12.权利要求I 5中任一项所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物用于制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如通式I所示的S？(羧甲基)？半胱氨酸的药物化合物，其特征在于R为药学上可接受的能与S？(羧甲基)？半胱氨酸成盐的碱性化合物，x为1～2的整数，y为1～5的整数。FSA00000745490100011.tif
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：钟南山，陈矛，朱少璇，郑劲平，万平，王玮，莫红缨，廖维，胡海容，余瑜，傅祥麟，冯金，黄冰娥，张琳，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，广州呼吸疾病研究所，
类型：发明
国别省市：
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