本发明专利技术提供一种用于减少或防止细菌感染(如肺炎球菌感染)、鼻携带、鼻建群和中枢神经系统侵害的组合物。提供的组合物包括肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质或者神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质的抗原性部分。任选地，该组合物可包括肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质或其中任意一个的抗原性部分的任意组合。任选地，该试剂是去毒性的。还提供制备和使用在此公开的组合物的方法。具体提供在受试者中产生抗体的方法，包括给予受试者在此教导的试剂或组合物。还提供了减少或防止受试者中鼻携带或肺炎球菌感染的方法，包括给予受试者在此教导的组合物。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2004年11月10日，申请号为200480040200. 4，专利技术名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2003年11月10日提交的美国临时申请No. 60/518，799的权益，因此其全部内容作为参考文献在此处纳入本文。 致谢本专利技术由国家健康学会的DC 04976、Al 21548及P30 DK 54781号资助和国家过敏和传染病学会的NOl Al 65299号合约的政府支持下完成。政府对本专利技术拥有一定的权利。
技术介绍
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是一种存在相当广泛的人类病原体,它可感染包括肺部、中枢神经系统(CNS)、中耳和鼻道在内的一些器官。这些组织的感染导致诸如支气管炎、肺炎、脑膜炎和鼻窦感染之类的各种症状。肺炎链球菌是人类细菌性脑膜炎的一个主要病因，即使经抗生素治疗仍具有相当高的死亡率和发病率。Quagliarello etal.，(1992) N. Eng. J. Med. 327 :869_872。肺炎链球菌脑膜炎可引起永久性的神经性后遗症。肺炎链球菌脑膜炎在发达国家和发展中国家中的发病率分别为每10万人1-2和20。Anon,(2000)CDSC European Bacterial Meningitis Surveillance Project。在美国肺炎球菌脑膜炎的致死率大约是 18%。Fedson et al.，(1994)Arch. Intern. Med. 154 :2531_2535。肺炎球菌脑膜炎的最高发病率发生于1-4岁的儿童(占所有细菌性脑膜炎的30% )，然后是 15-19 岁(14% )和 1-11 月大的婴儿(13% )。Anon, (2000)CDSC European BacterialMeningitis Surveillance Project。在发达国家和发展中国家中的老年人也受到链球菌脑膜炎的严重侵袭。Butler et al. , (1999) Drugs Aging 15 (Suppl. I) :11-19 ;Fedson etal.，(1999)Vaccine 17Suppl. I :S11_18。世界上主要的肺炎球菌病原体库存在于人的鼻携带物。通常从携带者处获得感染并且鼻携带总是在感染之前。鼻咽建群(colonization of the nasopharynx)被认为是肺炎球菌蔓延到下呼吸道、鼻窦和中耳的必要条件。因此，任何防止携带的医疗干预不仅会消除受治个体的患病风险，还可产生群体免疫甚至还能大大降低群体中未治疗成员的感染风险。虽然肺炎链球菌是一种重要的人类病原体，但是人们对肺炎链球菌造成鼻携带或脑膜炎的机理却知之甚少。一些现有资料显示神经氨酸酶是鼻道的独特致病因子。一个这样的观测来自对NanA缺陷型肺炎链球菌菌株D39的研究，该菌株比其亲本菌株更快地从鼻咽中被消除。Tong et al. , (2002) Infect. Immun. 68 :921_924。神经氨酸酶切割在宿主细胞表面和体液中的多种糖脂、糖蛋白和寡聚糖的末端唾液酸残基。肺炎球菌脑膜炎患者脑脊液(CSF)中游离唾液酸水平的提高与预后不良相关。O' Toole et al.，(1971) J. Clin. Invest. 50 979-985。两个独立的研究发现每个新的临床上的肺炎链球菌分离株都具有神经氨酸酶活性，这进一步说明了这种酶对肺炎链球菌致人生病的重要性。O' Toole et al.，(1971)J. Clin. Invest. 50 :979-985 ；Kelly et al.，J. Bacteriol. 94 :272_273。而且，小鼠传代经常提高肺炎球菌分离株的致病性，它已被报道也会导致神经氨酸酶活性的2-5倍的提高。Vishniakova et al. , (1992)Zhurnal Mikrobiologii, Epidemiologii i Immunobiologii9-10 26-9ο肺炎球菌C-多糖，亦被称为磷壁酸，其结构上与亦被称为脂磷壁酸质的肺炎球菌 F-抗原的多糖部分相同。Fischer et al. , (1993)Eur. J. Biochem 215:851-857。这些分子是肺炎链球菌区别于其它革兰氏阳性菌的独特特征。这些分子上的免疫显性决定子是磷酸胆碱(PC)残基，PC的抗体对于腹膜内、静脉内和鼻部的肺炎球菌的攻击有保护作用。Briles et al.，(1984)Eur. J. Immunol. 14 1027-1030 ；Briles et al.，(1981)Nature294 :88-90 ；Yother et al. , (1982) Infect. Tmmun. 36 :184-188 ；Briles et al. , (1984)J.Mol. Cell. Immunol. I :305_309。然而，虽然所有这些研究都评估了含药血清对全身感染的保护作用，却没有关于这些抗体对鼻建群的保护作用的可用信息。然而，表面磷酸胆碱残基通常位于呼吸器官细菌的表面。Lysenko, et al. , (2000) Infect. Tmmun. 68 :1664_71。肺炎链球菌引起鼻携带和后续疾病的机理还相对未知。迄今为止还没有研究已经确定了减少或防止鼻携带的机理。由于鼻咽建群被认为是肺炎球菌全身性蔓延到下呼吸道、鼻窦乃至到脑的必要条件，所以本领域需要一种在初始的肺炎球菌建群位置提供粘膜免疫的手段。防止鼻咽中初始的肺炎球菌建群将防止鼻携带并减少肺炎链球菌在个体之间的传播。而且，在鼻咽部的粘膜表面提供免疫能防止或减少由肺炎链球菌引起的后续疾病。
技术实现思路
在此提供用于减少或防止细菌感染(例如肺炎球菌感染)、鼻携带、鼻建群和中枢神经系统侵害的组合物。任选地，该组合物被设计为用于粘膜给药。在此提供去毒的肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质，或这些中任意一个的抗原性部分和包括这些去毒试剂的组合物。还提供组合物，它包括肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质或这些中任意一个的抗原性部分和可药用的载体。任选地，该组合物可包括肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质或这些中任意一个的抗原性部分的任意组合。还提供了去毒的肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质，或这些中任意一个的抗原性部分和包括这些去毒试剂的组合物以及使用该试剂的方法。还提供了在受试者体内产生针对肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球菌脂磷壁酸质，或肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸或肺炎球菌脂磷壁酸质的任意一个的抗原性部分的抗体的方法，包括给予受试者包括试剂的组合物。任选地，该组合物适用于给药至粘膜表面或全身给药。进一步提供了包括针对肺炎球菌神经氨酸酶、磷酸胆碱、肺炎球菌磷壁酸、肺炎球 菌脂磷壁酸质或这些中任意一个的抗原性部分的抗体和可药用的载体的组合物。任选地，该组合物适用于给药至粘膜表面或全身给药。进一步提供了在受试者体内减少或防止鼻携带、鼻建群或细菌感染(例如本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，包括肺炎球菌磷壁酸或肺炎球菌脂磷壁酸质的磷酸胆碱或其抗原性部分和可药用载体，其中该组合物适用于给药至粘膜表面。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F·W·范金克尔，D·E·布里利斯，J·M·瓦特，
申请(专利权)人：UAB研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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