一种含有SEQ.ID?NOS.2、3、4、7或8的序列的多肽。所述多肽可以具有其含有至少8个氨基酸的免疫原性片段，其中，所述免疫原性片段不是SEQ.ID?NOS.6或11-16中的一个。所述多肽可以含有与后述多肽或免疫原性片段具有至少80%的序列一致性的序列。所述多肽在长度上小于100个氨基酸，且不含有SEQ.ID?NOS.10、46、56、57或59-62中的任何一条序列，且不由SEQ.ID?NOS.58的序列组成。所述多肽在癌症的治疗或预防中是有效的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种多肽和一种由编码该多肽的核苷酸序列组成的核酸分子。本专利技术还涉及一种多肽的混合物(cocktail)和一种核酸分子的混合物。本专利技术进一步涉及一种含有这种多肽、核酸分子或其混合物的药物组合物。另外，本专利技术涉及在患者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括用所述多肽、核酸分子或混合物对患者进行给药。
技术介绍
癌症是以个体中新的且异常生长的细胞为特征的疾病。癌症通过多步过程发展，所述多步过程包括几个允许癌细胞发展的突变事件，也就是说，细胞表现了入侵和转移的特性。一般来说，有两类能发生突变并且引发癌症的基因致癌基因和肿瘤抑制基因。致癌基因的激活赋予细胞新的特性，例如，极度活跃地生长和分裂、防止程序性细胞死亡、丧失对正常组织界限的遵守和在不同组织环境中定植的能力。可以使肿瘤抑制基因失活从而使得细胞丧失其正常功能，例如，精确的DNA复制、组织中细胞周期、定位和粘附的控制，以及免疫系统防护细胞间的相互作用。对于癌症的治疗和预防已提议有多种方法。一种方法是含有肿瘤特异性抗原的片段的抗原肽(antigenic peptide)的使用。当用这种抗原肽对个体进行给药时,会引起对表达肿瘤特异性抗原的细胞的MHC I类或II类限制性T细胞应答。可以理解的是，为了这种T细胞应答的发生，该抗原多肽必须在MHC分子上递呈。在人类中，MHC分子存在很大程度的差异。特别的，不同个体具有对多肽具有不同亲和力(binding affinity)的不同HLA等位基因。因此,具有一个特定HLA等位基因的个体可以具有结合特定序列的多肽的MHC分子，然而，缺少HLA等位基因的其他个体具有不能结合并递呈所述多肽的MHC分子(或者，至少是，他们的MHC分子对所述多肽具有很低的亲和力，且因此以相对较低的水平递呈所述多肽)。还提议了一种提供含有编码这种抗原肽的核酸分子的疫苗。这种疫苗通过相同的原则运作(operate)，除了用该疫苗对需要治疗的个体进行给药之后，该核酸分子经转录(如果该核酸分子是DNA分子)和翻译而合成肽，然后所述肽被上述MHC分子结合并递呈。端粒酶是在真核细胞中具有复制线性DNA链端粒区3’端功能的酶，因为这些区不能以通常的方式通过DAN聚合酶进行延伸。端粒酶含有端粒酶反转录酶亚基(telomerasereverse transcriptase subunit)(人“TERT”或“hTERT”)和端粒酶 RNA。在真核细胞内，为了延伸DNA链的3’端，通过利用端粒酶RNA作为模板，端粒酶反转录酶亚基将重复序列添加到染色体的3’端。据观察，在所有人类肿瘤的绝大多数中，端粒酶是激活的。这种情况发生据信是因为没有端粒酶的表达，细胞的端粒会渐渐缺失，并且随着细胞的每一轮细胞分裂，染色体的完整性下降，这最终导致细胞的凋亡。因此，对于癌细胞的发展，端粒酶的表达通常是必须的，因为没有这种表达，由于缺失(default)通常会发生程序性细胞死亡。鉴于在癌症中端粒酶激活的作用，端粒酶被认为是肿瘤特异性抗原，因此作为癌症治疗的潜在靶点。W003/038047公开了一种称为T672的肽，据报道该肽会引发来自健康供体的细胞的增殖T细胞应答。还公开了多种其它的hTERT肽，但并未进行任何实验测试。W000/02581公开了引起MHC I类和/或II类限制性T细胞应答的端粒酶的多肽。公开的多肽中的一种(具有的氨基酸序列为EARPALLTSRLRFIPK，也被称为GV1001)在英国胰腺癌患者中作为疫苗治疗正在进行III期临床试验(Telo Vac)。 W002/094312公开了某些来源于hTERT的多肽。Liu JP 等(2009，Telomerase in cancer immunotherapy. Biochim BiophysActa. 9月12日)综述了 26种已显示能诱导对hTERT阳性肿瘤细胞的有效免疫应答的多肽。之前也已经将hTERT mRNA转染的树突状细胞(dendritic cells)用于治疗转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer)患者(Su et al, 2005, TelomerasemRNA-transfected dendritic cells stimulate antigen-specific CD8+andCD4+T cell responses in patients with metastatic prostate cancer. JImmunol. 174(6) : 3798-807)。Su等成功地证明了测定为分泌IFNy的CD8+T细胞和hTERT革巴的 CTL-介导杀伤力(CTL-mediated killing of hTERT targets)的 hTERT 特异性 T 细胞应答的产生。4名患者还经历了局部临床应答(partial clinical responses)。然而在这些研究中未表征hTERT表位。对癌症的治疗，仍需要其他的抗原多肽(和编码这种多肽的核苷酸分子)，例如，在个体中能够引起更有效的免疫应答的多肽和/或在更大比例的人群中存在的通过HLA等位基因递呈的多妝。本专利技术旨在探索解决上述问题中的一个或多个。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了一种多肽，该多肽包括选自以下的序列i)SEQ. ID N0S. 2、3、4、7、8 或 9 ;ii)含有至少8个氨基酸的i)的免疫原性片段(immunogenic fragment)的序列，其中，所述免疫原性片段不是SEQ. ID N0S. 6或11-16中的一个；或者iii)与i)或ii)具有至少80%的序列一致性的序列，其中，所述多肽在长度上小于100个氨基酸，并且，所述多肽不含有SEQ. IDN0S. 10 或 56。优选地，所述多肽不含有SEQ. ID N0S. 46,57或59_62中的任何一条序列，并且不由SEQ. ID N0S. 58的序列组成。所述多肽是分离的，也就是说，所述多肽不形成天然存在的蛋白(hTERT)中的一部分。在具有适合显示所述多肽的HLA等位基因的健康患者中，所述多肽能引起T细胞应答。优选地，根据本专利技术的第一方面，定义所述多肽的序列为选自以下的序列i) SEQ. ID NO. I ；ii)含有至少8个氨基酸的i)的免疫原性片段的序列，其中，所述免疫原性片段不是SEQ. ID N0S. 6、11-16或56中的一个；以及iii)与i)或ii)具有至少80%的序列一致性的序列，其中，所述多 肽在长度上小于100个氨基酸，也就是说，所述多肽可以含有整合了SEQ. ID N0S. 2和3的序列的SEQ. ID NO. I的序列，并且不需要除SEQ. ID N0S. 2和3外的序列。优选地，所述多肽不由SEQ ID NO. 58的序列组成。优选地，所述免疫原性片段具有SEQ. ID N0S. 17-40中的任意一条序列。优选地，所述多肽在长度上小于或等于80、50、30、20或11个氨基酸。根据本专利技术的第二方面，提供了一种核酸分子，该核酸分子由编码根据本专利技术的多肽的核苷酸序列组成。所述核酸分子是分离的，也就是说，所述核酸分子不形成天然存在的基因(端粒酶基因)中的一部分。根据本专利技术的第三方面本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·盖德纳克，AM·拉斯穆森，E·M·I·苏索，
申请(专利权)人：奥斯陆大学医院HF，
类型：
国别省市：
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