一种芬司匹利的制备方法技术

一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤：制备鎓盐，再利用鎓盐制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，将氨基甲酸酯加入碱性物质，再将1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸酯中，反应后得到芬司匹利。本发明专利技术反应条件要求简单，仅需控制温度从而控制反应条件；反应在常压状态的有机溶液中进行，不需要提供密闭空间，避免压力因素影响，反应可控性强，现有的工业设备很容易实现，能耗低，相对现有技术的操作过程具有较高的安全性；只需三步即可完成制备，不需活化的催化剂，生产过程简便、操作过程少，提高生产效率；所有原料和中间产物不产生含有毒性物质的空气，不会造成空气环境的污染等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种杂环化合物的制备方法，确切地说是。
技术介绍
芬司匹利是一种用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘及慢性呼吸功能不全的药物，其疗效确切、毒副作用小。目前，芬司匹利的合成方法主要有以下两种1、以I-苯乙基-4-哌唳酮为起始原料通过Reformatsky反应生成I- (2-苯乙基)_4_轻基-4-乙酸乙酯哌唳，然后Curtius重排后得到产物芬司匹利,这种方法由于要进行Reformatsky反应，故需无水条件，反应条件要求苛刻，同时要活化锌粉，操作比较繁琐，在进行Curtius反应时要生成叠氮化物，操作比较危险；2、以4-哌啶酮为起始原料，生成4-羟基-4- (I-硝基)甲基哌啶，然后加氢还原硝基成氨基，然后和光气反应制得芬司匹利，这种方法还原时要通氢加压反应，氢气环境容易引起爆炸，生产过程危险性高，而且其后用到的光气是一种剧毒化学气体，在生产上使用不便，容易造成环境污染。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，能够解决现有技术存在的问题。本专利技术为实现上述目的，通过以下技术方案实现，包括以下步骤 ①制备鎗盐向反应釜中加入硫酸二甲酯、丙酮和二甲硫醚，加热搅拌反应得到鎗盐，硫酸二甲酯和二甲硫醚的摩尔比为1:1-3 ; ②制备1_苯乙基_4_哌唳环氧乙烧向反应爸中加入I-苯乙基-4-哌唳酮和有机溶齐U，再加入步骤①制备的鎗盐和无机碱溶液加热搅拌反应得到I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，I-苯乙基-4-哌啶酮与鎗盐的摩尔比为1:1-5 ; ③制备芬司匹利向反应釜中加入氨基甲酸酯、非极性溶剂和碱性物质，室温下搅拌30-60分钟，再加入步骤②制备的I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，升温至100-160°C，保温反应13-22h，得到芬司匹利，I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5。反应式如下 二:>L、 > :Χ'.f ) Cj γ ] \ 总·唞 M 咚丨潘硫駿 m <,)H ■ .,<0\. ................................../ ⑴ /m /\ \<\ Α Α ^/ \ r^K, 一''W-// 1 IU 111 IU 111 所述的有机溶剂为二氯甲烷或者甲苯。所述的无机碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。所述的氨基甲酸酯为氨基甲酸甲酷、氨基甲酸こ酯或氨基甲酸异丙酷。所述的非极性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N，N- ニ甲基甲酰胺。所述的碱性物质为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾或氢化钙。，包括以下步骤 ①制备鎗盐向反应釜中加入硫酸ニ甲酯和丙酮 搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸ニ甲酯摩尔量1-3倍的ニ甲硫醚；滴加完毕后，搅拌反应5-8h，搅拌温度25-30°C;反应结束后进行过滤，再用丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐； ②制备I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷向反应釜中加入I-苯こ基-4-哌啶酮和有机溶剂搅拌溶解，再加入I-苯こ基-4-哌啶酮摩尔量的1-5倍的步骤①制得的鎗盐作为氧化剂，同时加入无机强碱水溶液使PH > 14，升温至30-70°C，保温反应，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温洗涤、干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷； ③制备芬司匹利向反应釜中加入氨基甲酸酯和非极性溶剂，冷却至0-5°C，再加入碱性物质使PH> 14，室温搅拌1-2小时形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非极性溶剂将步骤②制备的I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升温至100-160°C，保温反应13-22h，I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5 ;反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，用ニ氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利。 ，包括下述具体步骤 ①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_:将0. 2mol硫酸ニ甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三ロ瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入0.2mol ニ甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25°C ;滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30°C ;反应结束后进行过滤，再用IOml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐(CH3)3S+CH3SCV 0. 138mol，收率 68. 9% ； ②制备I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷将0.138mol I-苯こ基-4-哌啶酮和40. 6ml ニ氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三ロ瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0. 138mol鎗盐(CH3) 3S+CH3S04_作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70°C，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷0. 118mol，收率85. 8% ； ③制备芬司匹利将0.IlSmol氨基甲酸こ酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇钾，室温搅拌I小时形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0. 118molI-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升温至130°C，保温反应15h;反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液,用400ml/次的ニ氯甲烧萃取三次；将萃取后的有机层进行合井，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利25.8g,收率 84%o本专利技术的优点在于本专利技术反应条件要求简单，仅需控制温度从而控制反应条件；反应在常压状态的有机溶液中进行，不需要提供密闭空间，避免压力因素影响，反应可控性强，现有的工业设备很容易实现，能耗低，相对现有技术的操作过程具有较高的安全性；只需三步即可完成制备，不需活化的催化剂，生产过程简便、操作过程少，提高生产效率；所有原料和中间产物不产生含有毒性物质的空气，不会造成空气环境的污染等。具体实施例方式本专利技术所述的制备方法优选的具体实施方式之一，具体步骤如下 ，包括以下步骤 ①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_:将O. 2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入O.2mol 二甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25°C ;滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30°C ;反应结束后进行过滤，再用IOml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得 到鎗盐(CH3)3S+CH3SCVO. 138mol，收率 68. 9% ； ②I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷将O.138mol I-苯乙基-4-哌啶酮和40. 6ml 二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的O. 138mol鎗盐(CH3)3S+CH3S04_作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①制备鎓盐：向反应釜中加入硫酸二甲酯、丙酮和二甲硫醚，加热搅拌反应得到鎓盐，硫酸二甲酯和二甲硫醚的摩尔比为1:1？3；②制备1？苯乙基？4？哌啶环氧乙烷：向反应釜中加入1？苯乙基？4？哌啶酮和有机溶剂，再加入步骤①制备的鎓盐和无机碱溶液加热搅拌反应得到1？苯乙基？4？哌啶环氧乙烷，1？苯乙基？4？哌啶酮与鎓盐的摩尔比为1:1？5；③制备芬司匹利：向反应釜中加入氨基甲酸酯、非极性溶剂和碱性物质，室温下搅拌30？60分钟，再加入步骤②制备的1？苯乙基？4？哌啶环氧乙烷，升温至100？160℃，保温反应13？22h，得到芬司匹利，1？苯乙基？4？哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1？5。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯艾平，王树力，谢鸿霞，王志刚，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：