一种盐酸左氧氟沙星的制备方法技术

技术编号:8156899 阅读:236 留言:0更新日期:2013-01-06 13:10
本发明专利技术涉及一种盐酸左氧氟沙星的制备方法,所述方法包括如下步骤:(1)将式(VIII)化合物和N-甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式(IX)化合物;(2)将步骤(1)得到的式(IX)化合物和盐酸反应得到式(X)的盐酸左氧氟沙星。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域,具体的说,涉及。
技术介绍
盐酸左氧氟沙星(LevofloxacinHydrochloride)是日本第一制药公司开发的高效、低毒、有普遍适用性的抗菌氟喹诺酮类药物(CAS: 138199-71-0),其适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染,包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者);另可治疗伤寒,骨和关节感染,皮肤软组织感染和败血症等全身感染。其化学名为(S) — (―) — 9 —氟一2. 3 — 二氢一3 —甲基一10 — (4 —甲 基一 I 一哌嗪基)一 7 —氧一 7H吡啶苯骈 一 苯骈恶嗪一 6 —羧酸盐酸的一水合物。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体,左氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体,其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍,它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶II)的活性,阻碍细菌DNA复制。盐酸左氧氟沙星的结构式如下权利要求1.,其特征在于,所述方法包括如下步骤 (1)将式(VIII)化合物和N-甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式(IX)化合物; (2)将步骤(I)得到的式(IX)化合物和盐酸反应得到式(X)的盐酸左氧氟沙星;2.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,所述方法还包括如下步骤 Ca)将式(II)化合物在Fe/Cu体系催化下和丙二酸二乙酯反应得到式(III)化合物; (b)将步骤(a)得到的式(III)化合物经水解反应得到式(IV)化合物; (c)将步骤(b)得到的式(IV)化合物与原甲酸三乙酯、乙酸酐反应得到式(V)化合物; Cd)将步骤(c)得到的式(V)化合物与(S)-氨基丙醇反应得到式(VI)化合物; Ce)将步骤(d)得到的式(VI)化合物在Fe/Cu体系和碱催化下反应得到式(VII)化合物; Cf)将步骤(e)得到的式(VII)化合物经水解反应得到式(VIII)化合物;3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述方法还包括如下步骤以2,3,4,5-四氟苯甲酸(I)为原料,经过酰化反应得到式(II)化合物;4.根据权利要求广3任意一项所述的方法,其特征在于,所述的Fe/Cu体系为CuI和Fe (AcAc)3。5.根据权利要求r3任意一项所述的方法,其特征在于,步骤(I)反应条件为反应溶剂为甲醇,体积用量为式(VIII)化合物重量的I. 6-2倍,CuI用量为2-3%,Fe (AcAc) 3用量为4-6%,N-甲基哌嗪和式(VIII)化合物摩尔比为I. 2:1-1. 1:1,反应温度为20-50°C,反应时间为10-12h ;优选步骤(I)反应条件为反应溶剂为甲醇,体积用量为式(VIII)化合物重量的2倍,CuI用量为2. 5%,Fe(AcAc)3用量为5%,N-甲基哌嗪和式(VIII)化合物摩尔比为I. 2,反应温度为40°C,反应时间为IOh ;所述百分比以式(VIII)化合物重量为100%计。6.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于, 步骤(a)反应条件为反应溶剂为DMSO,体积用量式(II)化合物重量的3-3. 75倍,CuI用量为4-6%,Fe(AcAc)3用量为8_12%,丙二酸二乙酯与式(II)化合物摩尔比为I. 1:1-1. 2:1,反应温度为40-50°C,反应时间为5-8h ;优选步骤(a)反应条件为反应溶剂为DMSO,体积用量式(II)化合物重量的3倍,CuI用量为5%,Fe (AcAc) 3用量为10%,丙二酸二乙酯与式(II)化合物摩尔比为I. 2,反应温度为40°C,反应时间为5h ;所述百分比以式(II)化合物重量为100%计; 步骤(e)反应条件为反应溶剂为DMF,体积用量为式(VI)化合物重量的3-3. 75倍,CuI用量为9-12%,Fe (AcAc)3用量为18_20%,所述碱为碳酸钾或磷酸钾,碱和式(VI)化合物的摩尔比为I. 5-2,反应温度为100-120°C,反应时间为10-12h ;优选步骤(e)反应条件为反应溶剂为DMF,体积用量为式(VI)化合物重量的3倍,CuI用量为10%,Fe (AcAc)3用量为20%,所述碱为碳酸钾或磷酸钾,碱和式(VI)化合物的摩尔比为2:1,反应温度为100°C,反应时间为IOh ;所述百分比以式(VI)化合物重量为100%计。7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于, 步骤(b)反应条件为催化剂为碱,催化剂与式(III)化合物摩尔比为2,反应温度为120°C,所述碱优选为K2CO3或t-BuOK ; 步骤(c)反应条件为原甲酸三乙酯与式(IV)化合物摩尔比为I. 2,乙酸酐用量为I.2L,反应温度为室温; 步骤(d)反应条件为(S)-氨基丙醇与式(V)化合物摩尔比为I. 2,反应温度为40^50 0C ; 步骤(f)反应条件为催化剂为酸,用量为为式(VII)化合物重量的I. 5-2倍,反应温度为室温,所述酸优选为无机酸,更优选为盐酸。8.根据权利要求6所述的方法,其特征在于, 步骤(b)溶剂为水和乙醇,用量为为式(III)化合物重量的2倍; 步骤(c)溶剂为乙酸酐,用量为式(IV)化合物重量的2. 5倍;步骤(d)溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃,用量为式(VI)化合物重量的3倍; 步骤(f)溶剂为15%的盐酸,用量为为式(VII)化合物重量的I. 5-2倍。9.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述反应的反应条件为溶剂为无水乙醚,体积用量为式(I)化合物重量的2. 2-3倍,所述酰化反应为使用草酰氯进行,草酰氯与2,3,4,5-四氟苯甲酸摩尔比为I. 2,加入草酰氯时温度为_5、°C,加毕室温反应。10.根据权利要求I、任意一项 所述的方法,其特征在于,所述盐酸浓度为12-18%。全文摘要本专利技术涉及,所述方法包括如下步骤(1)将式(VIII)化合物和N-甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式(IX)化合物;(2)将步骤(1)得到的式(IX)化合物和盐酸反应得到式(X)的盐酸左氧氟沙星。文档编号C07D498/06GK102850377SQ20121038882公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月15日 优先权日2012年9月4日专利技术者杨颖瑾 申请人:苏州弘森药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸左氧氟沙星的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)将式(VIII)化合物和N?甲基哌嗪在Fe/Cu体系催化下反应得到式(IX)化合物;(2)将步骤(1)得到的式(IX)化合物和盐酸反应得到式(X)的盐酸左氧氟沙星;FDA00002255149100011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员:杨颖瑾
申请(专利权)人:苏州弘森药业有限公司
类型:发明
国别省市:

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