含有巯乙基磺酸钠和布地奈德的吸入制剂及其制备方法技术

含有巯乙基磺酸钠和布地奈德的吸入制剂及其制备方法，由作为活性成分的布地奈德和巯乙基磺酸钠与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是吸入粉雾剂及其制备方法。
技术介绍
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种(I) ￠2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，⑷糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征， 实用医院临床杂志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。巯乙基磺酸钠(CAS，19767-45-4 ;分子式，C2H5NaO3S2 ;商品名Mesna)是一种祛痰药，用于治疗大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等。现有技术中用于祛痰治疗巯乙基磺酸钠时采用雾化吸入或气管滴入，20%溶液I 2ml，然而存在刺激性，采用巯乙基磺酸钠治疗时容易引起局部刺激作用，可致咳嗽、支气管痉挛等不良反应。
技术实现思路
我们惊奇的发现，当微量的巯乙基磺酸钠与布地奈德制成复方吸入制剂时，产生了显著的协同作用，提高了治疗哮喘时的治疗效果。本专利技术提供了一种吸入药物组合物，由作为活性成分的布地奈德和巯乙基磺酸钠与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。所述的吸入药物组合物，其特征是所述布地奈德与巯乙基磺酸钠的质量比为I 1-10，优选为I : 5-12，更优选为I : 8-10。所述的吸入药物组合物，作为活性成分的布地奈德和巯乙基磺酸钠优选制成微粉，所述微粉的粒径为0. 5 10 i! m，优选I 8 i! m，特别优选为2 5 y m。所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。所述的吸入药物组合物，制成粉雾剂，优选所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体微粉的粒径为20 60 ii m。优选载体的粒径为30 60 ii m。所述载体微粉也可以为粒径5-15 u m的微粉与粒径20-60 u m的微粉的混合。所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代，包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为ct -乳糖一水合物，3 -无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2003年8月第五版，人民卫生出版社)所公开。 所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和泊洛沙姆重量比为I 0.01 5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉娃胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0. 01% 1%。所述的活性成分的总和与载体的重量比为I : 10 100。所述活性成分的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5-40mg上述的粉雾剂。优选每个胶囊含有10-30mg上述粉雾剂。优选每个胶囊含有50-250 u g布地奈德，50-2500 U g巯乙基磺酸钠。所述含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公开的。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化成粒径为0. 5-10 u m的微粉，再将载体与附加剂微粉化成粒径为20 60 ii m的微粉，或将部分载体微粉化成粒径为5-15 u m的微粉，其余载体微粉化成粒径为20 60 ii m的微粉，将载体微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在胶囊中。本专利技术所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。所述的吸入组合物，还可以制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述抛射剂为为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。优选采用HFA134a。所述的附加剂中包含溶剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，优选使用乙醇。所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分，包括其它醇、二醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural (四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。所述吸入组合物，制成气雾剂时，优选配方为活性成分总和含量为l-30mg/ml，优选为l_5mg/ml ;作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20%，以及余量的抛射剂。所述的气雾剂的制备方法为向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶 或者可以采用以下制备方法将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。所需的活性成分粉碎成为粒径为0. 5-10 U m的微粉应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吸入药物组合物，由作为活性成分的布地奈德和巯乙基磺酸钠与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙亮，陈松，赵琳，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：