一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于β-环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料：环磷腺苷1份，β-环糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份。本发明专利技术具有能提高环磷腺苷溶解度、稳定性和安全性的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于医药领域。
技术介绍
环磷腺苷为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高，并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、改善肝功能、促进神经再生、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。临床用于心绞痛及急性心肌梗死的辅助治疗。临床上主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有一定的作用。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急 性白血病的诱导缓解。此外，对老年慢性支气管炎、各种肝炎和银屑病也有一定疗效。环磷腺苷是一种微溶于水的药物，因此在传统的制备工艺中，需提高注射用水温度和增加增溶剂来提高产品的溶解度。环磷腺苷在高温下容易被分解，同时使用增溶剂增加了产品的血管刺激性。在临床大剂量使用的情况，严重威胁到患者的生命健康。因此，解决环磷腺苷溶解度，提高产品安全性和稳定性是目前首要技术难题。专利技术的内容本专利技术的目的在于提供了，本专利技术具有能提高环磷腺苷溶解度、稳定性和安全性的特点。为达到上述目的，本专利技术的技术方案是一种环磷腺苷冻干制剂，采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于3 -环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料环磷腺苷I份(购于南通宏慈药业有限公司)，P -环糊精2 3份(购于上海德默医药科技有限公司)，甘露醇4 6份(购于广西南宁化学制药有限责任公司)，注射用水50份。一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液；2)将环磷腺苷加入步骤I)配制的3 -环糊精溶液中；3)将甘露醇加入步骤2)配制的溶液中；4)向步骤3)的溶液中加入活性炭，搅拌15 25分钟，过滤，测定中间体含量、灌装；5)将步骤4)的溶液冻干；6)压紧塞、扎铝盖。所述的步骤I)中P -环糊精溶液的配制方法为将处方量的P -环糊精加入4/5量的注射用水中，搅拌加热溶解。所述的步骤2)中将处方量的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的P -环糊精溶液中，溶液温度控制在30 50°C，并置超声振荡器中超声lOmin。所述的步骤3)中将处方量的甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。所述的步骤4)中的活性炭采用质量体积比0. 04%的药用活性炭，(江西怀玉山三达活性炭有限公司)；其过滤方法首先采用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤。所述的步骤5)中的冻干方法为将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，然后在一 20°C _13°C之间保持6小时；接着继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。本专利技术的有益效果是本专利技术的一种环磷腺苷冻干制剂，它以环磷腺苷为主药，通过@ -环糊精中空(内径为0. 60 0. 65mm)的特殊结构，将环磷腺苷分子包裹于其中形成一类非共价键化合物微球，如图I所示，图I是P -环糊精包裹环磷腺苷的结构图。甘露醇保证了微球具有一个很好的成型，保护了产品在冻干过程中结构不被破坏。本专利技术所制备的产品具有以下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的 刺激性。附图说明图I是本专利技术P -环糊精包裹环磷腺苷的结构图。具体实施例方式实施例I本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液将40g的P -环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的￠-环糊精溶液中，溶液温度控制在30°C左右，并置超声振荡器中超声IOmin ；3)将80g甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为0.04%药用活性炭(约4. 6g)，搅拌15分钟，用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一 40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，在一 20°C _13°C之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测含量99. 8%,有关物质杂质总量0. 1%,杂质水平远低于目前国家标准1.0%的水平。本实施例的产品具有如下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管的刺激性。实施例2本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液将50g的P -环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的￠-环糊精溶液中，溶液温度控制在40°C左右，并置超声振荡器中超声IOmin ；3)将IOOg甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在40°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为0.04%药用活性炭(约4. 6g)，搅拌15分钟，用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一 40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，在一 20°C _13°C之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测含量100. 5%,有关物质杂质总量0. I 杂质水平远低于目前国家标准1.0%的水平，同时进行动物安全性试验表明，本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。本实施例的产品具有如下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的刺激性。 实施例3本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液将60g的P -环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的￠-环糊精溶液中，溶液温度控制在30°C左右，并置超声振荡器中超声IOmin ；3)将IOOg甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在50°C左右，充分溶解，在加入剩余的200本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于：采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于β？环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料：环磷腺苷1份，β？环糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽云，黄春森，王一升，戴兴祥，
申请(专利权)人：浙江亚太药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：