治疗呼吸道病症或疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及治疗、缓解、防止或减轻哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的症状或恶化，其中肺功能降低是典型症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗、缓解、防止或减轻哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的症状或恶化，其中肺功能降低是典型症状。
技术介绍
哮喘是支气管气道慢性疾病。据信全球至少3亿人受哮喘影响。哮喘的症状可由气道的炎症和可逆收缩引起，范围从喘鸣到呼吸暂停到危及生命的哮喘发作。据信哮喘的患病率在过去30年中翻倍。所述疾病的经济影响示例包括旷课或旷工和对医疗体系的依赖增加。尽管哮喘影响所有年龄和种族的人，但其被认为是儿童遭受的最常见慢性疾病。2000年预计仅美国有超过530万18岁以下的儿童患哮喘，且在之前的 15年中5岁以下儿童的哮喘率增加了 160%。目前没有理由预期该趋势未来会减缓，大量治疗试验正在进行中。尽管进行了充分的研究，但哮喘发病的潜在机制复杂且尚未完全理解。气道炎症、气道反应性过高和气道重建被认为是哮喘的通常潜在病理特征。目前了解的更具体的哮喘病理特征包括下述产生IgE，气道平滑肌(ASM)和杯状细胞肥大/增生，粘液分泌过多，嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞浸润入气道粘膜下层，肥大细胞和巨噬细胞活化，气道上皮细胞脱落和从Th2细胞和活化的炎性细胞中释放一定范围的介质，其损伤粘膜上皮衬并促进过度修复响应(Hansbro, N. G.,等，Pharmacology&Therapeutics (2008) 117:313-353)。哮喘无法治愈。但有可用于辅助患者控制哮喘的药物治疗，尤其是对潜在的症状和恶化或已存在的病症。目前可用的药物治疗包括支气管扩张剂如茶碱、抗胆碱能药(如异丙托铵)、短效选择性β2-肾上腺素能受体激动剂(如丙卡特罗、吡布特罗和沙丁胺醇(又称为舒喘宁))、吸入式长效β 2-肾上腺素能受体激动剂(LABA)(如沙美特罗和福莫特罗)、白三烯改性剂或白三烯受体拮抗剂(LTRA;如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特和齐留通)；吸入式皮质类固醇(如氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、氟尼缩松、倍氯米松、莫米松和环索奈德)；和口服/静脉内皮质类固醇(如氯泼尼松和甲泼尼龙)，这些由于有严重副作用而保留用于严重哮喘发作的治疗。吸入式皮质类固醇可与长效β_肾上腺素能受体激动剂或短效β_肾上腺素能受体激动剂组合。吸入式皮质类固醇、长效β_肾上腺素能受体激动剂和白三烯改性剂无效时或由于不良作用必须避免时，抗IgE单克隆抗体奥玛珠单抗(omalizumab)可皮下给予。然而，奥玛珠单抗是相对昂贵的疗程(Fanta, C. H. , New Eng.J.Med(2009)360(10):1002-1014)。此外，这些哮喘药物的递送模式很重要，且优选例如吸入或气溶胶递送皮质类固醇，因为相比口服治疗其在肺中的药物局部效果最大，且全身苜1J 作用最小° (Takizawa, H.，Recent Patents on Inf lammation&AIlergyDrug Discovery (2009) 3 (3) :232-239 和 Fanta, C.H·，New Eng.J.Med(2009)360(10):1002-1014)。然而对哮喘药物的响应在患者之间不同。认为一种或多种这些类型的药物对最多至50%的哮喘没有治疗益处。严重的副作用也与各种哮喘药物有关(Duan，Q.L.和Tantisira, K. G. , Current Pharmaceutical Design (2009) 15 (32):3742-3753)。慢性阻塞性肺病(COPD)又称为慢性支气管炎或肺气肿，是无法治愈的不可逆肺病。预计全球有2. I亿人患COPD且接下来的10年中COPD相关死亡会增加超过30%。病症表征为肺气流持续阻塞且危及生命。COPD的症状目前用协助缓解通向肺的气流阻塞的哮喘药物来控制，如支气管扩张剂。由于目前哮喘或COPD无法治愈，推荐患者通过避免可能诱因其症状恶化的某些事件或风险因素来控制这些潜在或已存在的病症。哮喘发作的诱因有多种且包括运动、冷气、污染物、刺激物、食物过敏、过敏原以及细菌和病毒呼吸道感染。吸烟被认为是COPD的主要原因，尽管其它风险因素包括空气污染物、灰尘和化学烟雾、刺激物和烟气和儿童时期频繁的下呼吸道感染。 暴露于某些诱因如食物过敏、刺激物如烟和过敏原可通过患者加以注意和/或生活方式改变而最小化。然而其他诱因如细菌或病毒呼吸道感染更难避免，这是由于其可在人群中传播。已研究许多有关哮喘的呼吸道病毒感染。病毒感染的情况中，推测上皮释放许多重要因子，包括细胞因子(干扰素(IFN-α，IFN-HFN-X )、白介素(IL_lb，IL-6, IL-8,IL-10, IL-11, IL-16)和肿瘤坏死因子(TNF-α));趋化因子(IL-8，单核细胞趋化蛋白(MCP-1, MCP-4)，巨噬细胞抑制蛋白(MIP-1 a，MIP-3 a，调节活化正常T细胞表达和分泌(RANTES)和嗜伊红粒细胞趋化蛋白(1，2，上皮嗜中性粒细胞活化肽-78 (ENA-78)，IFN-Y诱导蛋白-IO(IP-IO));主要组织相容性(MHC)分子(细胞粘附分子(MHC I1MHC II));粘附分子(ICAM-1，VCAM-1，Ep-CAM);整联蛋白(a 1-6，8，9);模式识别受体(toll-样受体(bl，4-6，8，TLR 1-10));脂质介导物(前列腺素(CD14，PGE2, PGF2x)，白三烯(血栓烷B2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4));生长因子(表皮 GF,血小板衍生 GF,转化 GF (TGF) - a，β )，碱性成纤维细胞GF (bFGF)，胰岛素样GF)和集落刺激因子(粒细胞CSF (G-CSF)，粒细胞-巨噬细胞CSF (GM-CSF));抗微生物肽(防御素(α，β，溶菌酶)，胶原凝集素(col lectins)(乳铁蛋白，表面活性剂蛋白-A，D);神经肽(内皮肽(P物质))；粘液素(降钙素基因-相关肽(CGRP));氧自由基；和气体(一氧化氮)(Hansbro, N. G.,等·，Pharmacology&Therapeutics(2008)117:313-353)。所述研究的许多呼吸道病毒感染中有关哮喘的为鼻病毒感染或人鼻病毒(HRV)。HRV被认为是普通感冒中预计30 - 35%的病原体，且预计仅美国每年发生10亿次普通感冒事件。然而目前没有鼻病毒感染的批准治疗方法。两种可能的HRV候选物称为吸入式吡罗达韦(pirodavir)和口服普来可那利(pleconaril),其由于缺乏证实的益处和美国食品和药品管理局(FDA)安全性考虑而尚未进展到临床(Rohde, G. , Infectious Disorders-DrugTargets (2009)9:126-132)。最近公开的W02010/009288中指出，“ 口服给予普来可那利对哮喘恶化没有效果”。已进行临床试验评估普来可那利鼻喷对哮喘的效果，然而目前该试验的结果尚未发布(参见美国政府临床试验鉴定号NCT/00394914，http://www.clinicaltrials. rov/ct2/show/NCT00394914/)o因此哮喘患者有很大的风险由诸如普通感冒等事件引起严重哮喘。c本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.15 AU 20109016011.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曙唑或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解哮喘症状的药物中的用途。2.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或缓解感染HRV的对象中的哮喘症状。3.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异丨嚼唑或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解COPD症状的药物中的用途。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或缓解感染HRV的对象中的CCffD症状。5.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曙唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低哮喘恶化发生率或防止其恶化的药物中的用途。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于降低有感染HRV风险的对象中的哮喘恶化发生率或防止其恶化。7.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异Pg唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低COPD恶化发生率或防止其恶化的药物中的用途。8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物用于降低有感染HRV风险的对象中的COPD恶化发生率或防止其恶化。9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物配制用于口服给药。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服给药是口服肠道给药。11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服给予的3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异噁唑或其药学上可接受的盐是固体形式或液体形式。12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述固体形式是片剂或胶囊。13.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物配制用于鼻内或通过吸入或吹入给药。14.如权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·N·兰伯特，J·瑞恩，J·M·威尔逊，
申请(专利权)人：生物区科学管理控股有限公司，
类型：
国别省市：