治疗阿尔茨海默病的新疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗阿尔茨海默病及相关病症的组合物和方法。更具体地，本发明专利技术涉及阿尔茨海默病及相关病症的新的组合疗法。本发明专利技术具体涉及单独或者组合起来可以有效调节突触功能和/或血管生成和/或细胞应激反应的化合物。本发明专利技术还涉及制备用于治疗阿尔茨海默病的药物或药物组合的方法和治疗阿尔茨海默病或其相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)和相关病症的组合物和方法。更具体而言，本专利技术涉及阿尔茨海默病和相关病症的新的组合疗法。本专利技术具体涉及单独或者组合起来可以有效地调节突触功能和/或血管生成和/或细胞应激反应的化合物。本专利技术还涉及选择治疗阿尔茨海默病的药物或药物组合的方法与治疗阿尔茨海默病或相关病症的方法。
技术介绍
AD为典型皮质性痴呆，其特征为皮质相关区域受累造成的记忆减退，并伴随言语困难(语言病症，其中存在说话和言语理解受损)、运动障碍(在没有运动或感觉损伤的情况下不能协调和执行某些有意的动作和姿势)和失认(认知物体、人、声音、形状或气味的能力)。还会涉及诸如痉挛性下肢轻瘫(影响下肢的虚弱症)等特殊症状(1-4)。阿尔茨海默病的发病随着年龄急剧增长。目前AD是痴呆症的最常见原因，它的临床特征在于认知功能总体下降，其发展缓慢并使晚期患者卧床、失禁且依赖于监护。平均来说，死亡发生在诊断后9年(5)。AD的发病率随着年龄急剧增长。据联合国人口规划项目估计，到2050年80岁以上的人数将达到3. 7亿。目前，据估计，50%的85岁以上老人患有AD。因此，50年内世界上将有超过I亿人患有痴呆症。需要长久护理和其他服务的巨额人数将严重影响医疗、财政和人力资源(6)。记忆损伤是该疾病的早期特点且涉及情景记忆(对于日常事件的记忆)。在该疾病的晚期涉及语义记忆(对于言语和视觉意义的记忆)。相反，直到晚期还保持工作记忆(涉及用于短期存储和处理信息的结构和过程的短期记忆)和程序记忆(无意识记忆，即技巧和程序的长期记忆)。随着疾病进展，显现出语言损伤、视觉感知和空间缺损、失认和失用的其他 特点。阿尔茨海默病的经典情况具有足够的特征性，允许鉴别约80%的病例(7)。然而，确实存在着临床异质性，这不仅对于临床管理来说是重要的，而且为不同的功能形式提供了进一步的特定药物治疗启示(8)。AD的病理标志物包括含有淀粉样蛋白(Αβ )的淀粉样斑块、含有τ的神经元纤维缠结(NFT)以及神经元和突触功能障碍和丧失(9-11)。最近十年，关于AD的病因已经提出了两种主要假说“淀粉样蛋白级联假说”，其认为神经退行性过程是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工所触发的一系列事件(12)，以及“神经元细胞骨架退化假说”(13)，其提出细胞骨架改变是触发事件。解释AD发展的最广为接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假说(14-16)，并且AD研究人员主要集中于确定潜藏在与Αβ蛋白质相关的毒性之后的机制。相反地，由于基础和实践两方面的考虑，τ蛋白所受到的制药工业的关注比淀粉样蛋白少得多。此外，与其它两者相比，突触密度改变是与认知受损最相关的病变。研究显示，淀粉样蛋白病变似乎以神经递质特异性方式发展，其中胆碱能末梢表现得最易受损，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢(11)。专利技术概述本专利技术的目的是提供治疗AD和相关病症的新的治疗方法。专利技术人已经鉴定出若干药物，其单独或者组合起来可以有效地影响参与AD的途径，并且可以代表治疗AD和相关病症的新的有效的疗法。因此，本专利技术提供治疗AD病和相关病症的新的组合物和方法。更具体而言，本专利技术涉及用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的组合物，其包括选自下列至少两种化合物的组合氨基己酸、阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪(carbamazine)、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂。本专利技术的另一个目的涉及用于同时、分别或顺序给药的组合物，其包括选自下列至少两种化合物的组合氨基己酸、阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂。最优选的药物组合包括2、3、4或5种不同的药物，进而更优选2或3种。此外，以上药物组合还可以用于与目前被用于AD的其他药物或治疗进一步组合。本专利技术还涉及治疗阿尔茨海默病或相关病症的方法，该方法包括对有需要的对象同时、分别或顺序施用上面所公开的药物组合。本专利技术的另一目的是治疗阿尔茨海默病或相关病症的方法，该方法包括对有需要的对象同时、分别或顺序施用调节突触功能的药物组合和/或调节血管生成的药物和/或调节细胞应激反应的药物。本专利技术的另一目的在于制备用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的药物的方法，该方法包括检测候选药物对于突触功能和血管生成以及细胞应激反应的活性和选择改善突触功能、减轻血管生成调节异常和调节细胞应激反应的候选药物的步骤。本专利技术还涉及制备用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的组合物的方法，该方法包括制备调节突触功能的药物和/或减轻血管生成调节异常的药物和/或调节细胞应激反应的药物的组合，用于向有需要的对象同时、分别或顺序给药。附图简述图I:在β -淀粉样蛋白中毒的大鼠原代皮质神经元培养物中所选药物对轴突生长的影响。令令P〈0. 01 ;令令令令:ρ〈0. 00001 :与介质差异显著。* ρ<0. 05 ;林林ρ<0. 0001 与A β 25-35差异显著。双侧student’st检验。20 μ M A β 25_35产生显著中毒，比用介质处理的神经元高25%。阿坎酸盐(附图说明图1Α)或唑尼沙胺(图1Β)显著阻止这种中毒。图2:在β -淀粉样蛋白中毒的大鼠原代皮质神经元培养物中苯乙双胍对轴突生长的影响Hp〈0. 01 :与介质差异显著。** :p〈0. 001 :与Αβ 25-35差异显著。双侧student’st检验。20μΜ A β25_35产生显著中毒，比用介质处理的神经元高25%。苯乙双胍显著阻止这种中毒。图3 :所选药物对于β -淀粉样肽对从大鼠脑内皮细胞释放LDH的毒性的保护作用。Φ: Ρ〈0· 05:与介质差异显著。** p<0. 01 ;*** ρ<0. 0001 ;林林ρ<0. 00001 与Αβ25_35差异显著。双侧student’ s t检验。30 μ M A β 25_35产生中度但显著的中毒(图3Α至D)。来氟米特(图3Α)、特比萘芬(图3Β)、磺胺异噁唑(图3C)或巴氯芬(-)(图3D)显著阻止这种中毒。此外，来氟米特和特比萘芬不仅阻止淀粉样损害作用，而且也减少培养基中的自发性细胞死亡。图4 :在β -淀粉样蛋白中毒的中毒后，所选药物对NGF所分化的PC12的存活率的影响。令令令φ:Ρ〈0. 00001 :与介质差异显著。**巾〈0.01;***: 〈0.0001:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.03 EP 09306048.11.用于治疗阿尔茨海默病(AD)或相关病症的组合物，其至少包括氨基己酸或左西孟旦、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂。2.权利要求I的组合物，其包括氨基己酸和选自阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺的至少一种其它化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，用于合并、分别或顺序给药。3.权利要求2的组合物，其中所述组合物包括氨基己酸、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，和选自巴氯芬、磺胺异噁唑、特比萘芬和左西孟旦的至少一种其它化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，用于合并、分别或顺序给药。4.权利要求I的组合物，其包括左西孟旦、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂。在具体的实施方案中，以及选自氨基己酸、阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬、桂利嗪、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、环匹罗司、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平和唑尼沙胺的至少一种其它化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，用于合并、分别或顺序给药。5.权利要求4的组合物，其中所述组合物包括左西孟旦、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，和选自氨基己酸、巴氯芬、磺胺异噁唑、特比萘芬的至少一种其它化合物、和、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，用于合并、分别或顺序给药。6.用于治疗阿尔茨海默病(AD)或相关病症的组合物，其至少包括依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、桂利嗪或乙胺嗪、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂。7.一种组合物，其包括选自阿坎酸盐、氨基己酸、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺的至少两种化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂的组合，供用于治疗阿尔茨海默病(AD)或相关病症。8.权利要求7的组合物，其包括选自氨基己酸、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平和左西孟旦的至少一种化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，与选自阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬和唑尼沙胺的至少一种化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂的组合，供用于治疗阿尔茨海默病或相关病症。9.一种组合物，其包括选自氨基己酸、阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺的至少两种化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂的组合，用于同时、分别或顺序给药。10.权利要求9的组合物，其包括选自氨基己酸、桂利嗪、环匹罗司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、异戊巴比妥、头孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸盐、恩丙茶碱、胆茶碱、甲乙双酮、头孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、贝尼地平、托拉塞米和左西孟旦的至少一种化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂，与选自阿坎酸盐、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羟丙茶碱、非诺多泮、来氟米特、米帕林、甲巯咪唑、苯乙双胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺异噁唑、他达拉非、特比萘芬和唑尼沙胺的至少一种化合物、或者其盐或药物前体或衍生物或缓释制剂的组合，用于同时、分别或顺序给药。11.以上权利要求中任一项的组合物,其中所述组合物包括以下药物组合中的至少一种，每个组合中的药物用于合并、分别或顺序给药 -苯乙双胍和唑尼沙胺， -苯乙双胍和阿坎酸盐， -苯乙双胍和磺胺异噁唑， -巴氯芬和氨基己酸， -巴氯芬和左西孟旦， -巴氯芬和特比萘芬， -巴氯芬和磺胺异噁唑， -巴氯芬和唑尼沙胺， -巴氯芬和磺胺异噁唑， -巴氯芬和来氟米特， -氨基己酸和磺胺异噁唑， -氨基己酸和特比萘芬， -氨基己酸和左西孟旦， -左西孟旦和磺胺异噁唑， -左西孟旦和特比萘芬， -唑尼沙胺和二羟丙茶碱， -唑尼沙胺和丙胺卡因， -唑尼沙胺和磺胺异噁唑， -特比萘芬和磺胺异噁唑， -特比萘芬和米帕林， -阿坎酸盐和特比萘芬， -特比萘芬和利福布汀，-苯乙双胍和他达拉非， -唑尼沙胺和阿加曲班， -苯乙双胍和氯吡格雷， -阿坎酸盐和西那卡塞， -磺胺异噁唑和西那卡塞， -特比萘芬和阿加曲班， -巴氯芬和氯吡格雷， -特比萘芬和氯吡格雷， -唑尼沙胺和桂利嗪， -阿坎酸盐和桂利嗪， -唑尼沙胺和环匹罗司， -阿坎酸盐和环匹罗司， -磺胺异噁唑和异戊巴比妥， -唑尼沙胺和异戊巴比妥， -磺胺异噁唑和头孢替坦， -唑尼沙胺和头孢替坦， -阿坎酸盐和丁四硝酯， -唑尼沙胺和丁四硝酯， -磺胺异噁唑和丁四硝酯， -米格列奈或左西孟旦和丁四硝酯， -米格列奈或左西孟旦和唑尼沙胺， -米格列奈或左西孟旦和特比萘芬。12.权利要求11的方法,其包括以下药物组合中的至少一种,每个组合中的药物用于合并、分别或顺序给药 -巴氯芬和氨基己酸， -巴氯芬和左西孟旦， -氨基己酸和磺胺异噁唑， -氨基己酸和特比萘芬， -氨基己酸和左西孟旦， -左西孟旦和磺胺异噁唑，或 -左西孟旦和特比萘芬。13.以上权利要求中任一项的组合物，其还包括选自以下的至少一种药物抑制剂ABAT,(优选氨己烯酸)，和/或抑制剂ABLl (优选伊马替尼)，和/或ACAT的抑制剂(优选橙皮素)，和/或ADCY2的调节剂(优选阿糖腺苷)，和/或腺苷AD0RA1/2A/3受体的调节剂(优选自氯法拉滨和去纤苷酸)，和/或肾上腺素能ADRA受体的调节剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·科亨，伊亚·楚马科夫，谢尔盖·纳比罗钦，
申请(专利权)人：法奈科斯公司，
类型：
国别省市：