本发明专利技术的片剂、组合物和方法包括一种脂肪胺聚合物的碳酸盐和一种单价阴离子，能够预防或改善酸毒症，尤其是患有肾病的病人体内的酸毒症。本发明专利技术的片剂或组合物在37℃，pH值至少为1的条件下的崩解时间不超过30分钟，在60℃的条件下能够维持至少10周。而且，片剂是稳定的，能够储存较长的时间且不需要专门的存储条件。
【技术实现步骤摘要】
用作片剂的脂肪胺聚合物盐本申请是2005年11月I日递交的申请号为200580036180. 8，专利技术名称为“用作片剂的脂肪胺聚合物盐”的分案申请。相关申请本申请要求享受2004年11月I号提交的美国临时申请第60/624，001号和2004年11月17号提交的美国临时申请第60/628，752号的权利。上述申请的全部教导通过在此引证并入本文。
技术介绍
与肾功能缺乏症、甲状旁腺功能亢进相关的疾病和其它医学症状经常伴随着高磷酸盐血症。高磷酸盐血症典型地定义是人体内的血清磷酸盐水平大于大约4. 5mg/dL。这种情况如果长期存在超过一定时间，会导致钙和磷代谢的严重反常，并表现为关节、肺和眼睛 上的异常钙化作用。阴离子交换聚合体，例如脂肪胺聚合物已经被用来治疗高磷酸盐血症。这些聚合物提供了一种有效的治疗，能够减少磷酸盐的血清浓度水平，且不同时增加任何临床上不希望的材料的吸收。代谢性酸中毒是伴随与肾功能缺乏症相关的疾病的另ー个症状。人体从糖、脂肪、蛋白和乳酸(在厌氧代谢的情况下产生)的代谢过程中持续获得H+离子。身体必须排泄H+离子来維持恒定的pH值。在患有肾病或肾衰竭的病人的体内H+离子的排泄变小，从而导致代谢性酸中毒，且由于过量的H+离子而产生较低的血液pH值。当前对于高磷酸盐血症的治疗不针对代谢性酸中毒的问题。本专利技术人针对这一目的制备了脂肪胺聚合物的碳酸盐，然而由脂肪胺聚合物碳酸盐制成的片剂储藏期限很短。而且，当在标准储藏条件下储藏吋，由脂肪胺聚合物碳酸盐制成的片剂的崩解时间随着时间有所増加。増加的崩解时间可能导致药物活性成分对病人的有效性的減少。专利技术内容已经发现，给脂肪胺碳酸盐片剂补充ー种单价阴离子源能够显著地増加储藏期限，且在标准储藏条件下储藏时能够防止崩解时间的増加。进ー步发现增加片剂中脂肪胺聚合物颗粒的颗粒尺寸能够显著地増加储藏期限，且在标准储藏条件下储藏时能够防止崩解时间随着时间变化而增加。在一个实施方案中，本专利技术是ー种包括脂肪胺聚合物的碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐的片剂，其中当在60°C条件下储藏至少十周时，所述片剂在37°C pH至少为I的条件下的崩解时间不超过30分钟。优选的脂肪胺聚合物是司维拉姆(sevelamer)。在另ー个实施方案中，本专利技术是ー种包括脂肪胺聚合物的碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐和单价阴离子源的片剂，其中单价阴离子占碳酸盐和单价阴离子源总重量的至少 O. 05%。在另ー个实施方案中，本专利技术是ー种包括脂肪胺聚合物的碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐和单价阴离子源的组合物，其中单价阴离子占碳酸盐和单价阴离子源总重量的至少O. 05%。优选此组合物用于药物用途，且另外包括一种药学上可接受的载体或稀释剂。在另ー个实施方案中，本专利技术是ー种包括司维拉姆(sevelamer)碳酸盐颗粒的片齐U，其中至少95%的颗粒具有至少45微米的直径。在一个实施方案中，本专利技术是ー种从需要治疗的病人体内除去磷酸盐的方法，包括给病人服用治疗有效量的这里公开的片剂、组合物或药物组合物。本专利技术的片剂、组合物和方法可以预防或改善酸毒症，尤其是患有肾病的病人体内的酸毒症。当在标准条件下储藏时，本专利技术的片剂和组合物的崩解时间没有随时间变化而增加。此外，片剂是稳定的，能够储存较长的时间且不需要专门的存储条件。具体实施方式 当前对于高磷酸盐血症的治疗并不针对伴随着肾衰竭的低血液pH值问题。针对这个问题，使用脂肪胺聚合物碳酸盐是有效的，然而碳酸盐片剂的储藏期限通常比较短，且在标准储藏条件下其崩解时间随着时间有所増加。目前发现，给碳酸盐补充ー种单价阴离子源能够防止片剂崩解时间的増大，同时增加储藏期限。此外还发现增加脂肪胺聚合物的颗粒尺寸能够防止片剂崩解时间的増大，同时增加储藏期限。在一个实施方案中，本专利技术是ー种包括脂肪胺聚合物碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐的片剂，其中所述片剂在37±2°C的条件下崩解时间不大于60分钟、45分钟、30分钟、优选20分钟、更优选15分钟、最优选10分钟。公开的片剂在多种的pH范围内显示这种崩解时间，例如PH至少为1，更优选在pH为1-5的范围内，优选1-4，更优选1-3，最优选1-2，还优选pH为I. 2。使用美国药典27-国定配方集22(USP27-NF 22)描述的步骤测量崩解时间，此步骤在实施例I中进行了修改。在一种优选的实施方案中，60°C条件下，当在一种密封的、不透水的容器中储存时，片剂的崩解时间在至少I周、2周、I月、5周、2月、10周、3月、6月、I年或两年时间内保持恒定。可以理解，这里所述的碳酸盐的应用也可以关于重碳酸盐、醋酸盐和乳酸盐。胺类聚合物的特点在于ー种包括至少ー个氨基基团的重复单位。氨基基团可以是聚合物骨架的一部分(例如，一种聚烯基亚胺例如聚こ烯亚胺)，聚合物骨架的侧基(例如聚烯丙胺)，或两种氨基基团可以存在于相同的重复单位和/或聚合物之内。胺类聚合物包括脂肪胺聚合物和芳香胺聚合物。脂肪胺聚合物是通过脂肪胺单体聚合而获得的。脂肪胺是饱和的或不饱和的、直链的、支链的或环状的非芳香烃，具有一种氨基取代和ー种或ー种以上附加的任选取代。脂肪胺单体是ー种包括可聚合基团，例如烯烃的脂肪胺。脂肪胺聚合物的例子包括一种聚合物，该聚合物以ー种或ー种以上如下所述重复単位为特征权利要求1.一种片剂，包括脂肪胺聚合物碳酸盐，所述片剂在37°c，pH值至少为I的条件下的崩解时间不超过30分钟，在60°C的条件下能够维持至少10周。2.权利要求I所述片剂其中脂肪胺聚合物包括ー个或ー个以上选自下列基团的重复単位3.权利要求2所述的片剂，其中脂肪胺聚合物是交联的。4.权利要求3所述的片剂，其中脂肪胺聚合物是聚烯丙胺。5.一种片剂，包括司维拉姆(sevelamer)碳酸盐,其中所述片剂在37°C,pH值至少为I的条件下的崩解时间不超过30分钟，在60°C的条件下能够维持至少10周。6.一种片剂，包括脂肪胺聚合物碳酸盐和单价阴离子源，其中，单价阴离子源占碳酸盐和单价阴离子源结合重量的至少O. 05%。7.权利要求6所述片剂其中脂肪胺聚合物包括ー个或ー个以上选自下列基团的重复単位8.权利要求7所述片剂，其中脂肪胺聚合物是交联的。9.权利要求8所述的片剂，其中脂肪胺聚合物是聚烯丙胺。10.一种片剂，包括司维拉姆碳酸盐和单价阴离子源，其中，单价阴离子源占碳酸盐和单价阴离子源结合重量的至少O. 05%。11.权利要求10所述的片剂，单价阴离子源是ー种司维拉姆单价阴离子盐。12.权利要求11所述的片剂，单价阴离子源是ー种司维拉姆卤化盐。13.权利要求12所述的片剂，单价阴离子源是司维拉姆氯化物。14.权利要求10所述的片剂，其中单价阴离子源是碳酸盐，其中该碳酸盐是ー种进一歩包括单价阴离子的混合盐。15.权利要求14所述的片剂，其中单价阴离子是ー种卤化物。16.权利要求15所述的片剂，其中卤化物是ー种氯化物。17.权利要求10所述的片剂，其中单价阴离子源是ー种单价阴离子的金属盐或ー种单价阴离子的酸。18.权利要求17所述的片剂，其中单价阴离子是ー种卤化物。19.权利要求18所述的片剂，其中卤化物是ー种氯化物。20.权利要求19所述的片剂，其中单价阴离子源是氯化钠或盐酸。21.权利要求1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种片剂，包括脂肪胺聚合物碳酸盐，所述片剂在37℃，pH值至少为1的条件下的崩解时间不超过30分钟，在60℃的条件下能够维持至少10周。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：希特施·布哈盖特，杰弗里·马克·戈德伯格，阿比泽尔·哈里恩沃拉，路易斯·布伦内尔，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：
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