本发明专利技术旨在提供一种形成有稳定的键，难以分解成单链并且在核心骨架中没有不对称碳的多官能聚氧化烯化合物。本发明专利技术的多官能聚氧化烯化合物由下式（1）表示：其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L1和L2表示可以在亚烷基链中或末端处具有酯键等的亚烷基，X表示能够进行化学反应的官能团；在一个分子中，R、OA1、OA2、L1和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；p和q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在修饰生物相关物质的应用中使用的多官能聚氧化烯化合物、其生产方法以及所述聚氧化烯化合物的中间体。
技术介绍
药物递送系统作为理想的药物施用形式，已越来越多地应用于各种疾病的治疗。其中，通过用聚こニ醇对药物进行修饰以改进在血液中的 流通，已进行了广泛的开发，并且通过用聚こニ醇对细胞因子例如干扰素和GCSF进行修饰而获得的药物，已投放市场并被广泛使用。总的来说，作为施用到体内的药物的消除途径，可以提到的有来自肾小球的过滤排泄和通过以Kupper细胞为代表的网状内皮系统(RES系统)的处理。由于肾小球起到尺寸依赖性过滤膜的作用，因此通过用聚氧化烯修饰药物以増加尺寸，可以避开过滤排泄。此夕卜，在RES系统中，药物通过经非特异性相互作用(调理作用)的RES识别而被细胞吞噬，但聚氧化烯修饰的化合物表现出与活体组分的低相互作用，因此可以避开RES识别。由于这些原因，聚氧化烯衍生物已被广泛用作DDS材料，用于延长在血液中的保留性质。迄今为止，在聚氧化烯衍生物中，常见的是在甲氧基聚こニ醇末端处具有一个反应性官能团的衍生物类型，但是最近已开发了具有两个近端反应性官能团的聚氧化烯衍生物。由于这样的衍生物在近端位置具有两个官能团，因此它具有螯合金属原子的效应，其通过将抗体片段结合于每个官能团而起到假抗体的作用，并且可以增加结合的低分子量药物的量。专利文献I公开了由下式所表示的化合物，其中两个反应性官能团和ー个聚氧化烯链通过叔碳相连聚-Y-CHXX’(X和X’是反应性官能团)已知随着分子量增加，聚氧化烯修饰的化合物特征性的在血液中的保留性质得以提高。另ー方面，当分子量达到几万的水平时，存在着聚氧化烯修饰的药物溶液的粘度増加以及药物设计变得困难的问题。此外，在所公开的合成方法中，两个官能团被引入甲氧基聚こニ醇的末端羟基中。在这种方法的情形中，由于所述反应是在聚合物末端中的引入反应，因此存在着官能团引入比率降低以及由此带来的聚氧化烯衍生物的纯度降低的顾虑。此外，附着于叔碳的氢具有高酸性，并存在着与碱形成叔阳离子和倾向于发生副反应的问题。专利文献2公开了ー种结构，其中支链和药物通过酰胺键被引入到聚こニ醇的两个末端中。专利文献3和4公开了通过下述步骤获得的化合物活化甲氧基聚こニ醇的末端，然后将所述末端与含氨基的核心骨架化合物例如1，3- ニ氨基丙醇进行反应以通过氨酯键引入聚こニ醇链，然后将多个官能团引入剰余的羟基中。同样地，专利文献5也公开了通过下述方法获得的化合物活化甲氧基聚こニ醇的末端，然后将所述末端与核心骨架化合物进行反应以通过氨酯键引入聚こニ醇链，然后将多个官能团引入剰余的官能团中。在其中公开的衍生物中，聚氧化烯链和核心骨架化合物例如赖氨酸通过酰胺键、氨基甲酸酯键或酯键连接，因此存在着这些键在储存期间或在碱性条件下反应期间易于经历水解，以及由此使聚氧化烯链解离的问题。此外，在其生产中，由于生产通过将核心骨架化合物例如赖氨酸与反应性聚氧化烯衍生物进行反应的步骤来进行，因此存在着形成被引入的聚氧化烯链的数量不同的杂质的问题。在エ业上难以彼此纯化这样的聚合化合物。此外，在所公开的化合物中，在核心骨架中存在不对称碳，并且存在着当与药物相连接以及考虑开发成药品时不均质的问题。基于这样的背景，需要具有高稳定性，由于分子中不存在任何不对称碳而表现出易于获得均质性，并且即使在分子量增加时也具有低粘度的多官能聚氧化烯化合物。现有技术专利文献专利文献I :国际公布号99/45964专利文献2 :美国专利号6153655专利文献3 :美国专利号6251382专利文献4 :美国专利号6824766专利文献5 :国际公布号2005/061005专利技术概述本专利技术待解决的技术问题本专利技术要解决的技术问题是提供由稳定的键形成的，难以分解成单链并且在核心骨架中没有不对称碳的多官能聚氧化烯化合物。解决问题的技术手段作为对上述问题进行的深入研究的结果，本专利技术人发现，具有特定化学结构的多官能聚氧化烯化合物是出色的，因为它没有不对称碳，具有高稳定性，并且即使在分子量增加时也不导致粘度增加,他们由此完成本专利技术。也就是说，本专利技术涉及下列方面(A)—种多官能聚氧化烯化合物，其由下式(I)表示权利要求1.一种由下式(I)表示的多官能聚氧化烯化合物2.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中R是甲基，并且OA1和OA2表示氧化乙稀基。3.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中η和q是O,并且m是100至800。4.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中η是I至500,并且m是100至800。5.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中X是能够化学键合于氨基、羧基、巯基、醛基、不饱和键或叠氮基的官能团。6.权利要求I的所述多官能聚氧化烯化合物，其中X是包括活性酯、活性碳酸酯、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物、硫醇、马来酰亚胺、酰肼、二硫吡啶、砜、胺、羟基胺、α -卤代乙酰基、羧酸、不饱和键或叠氮化物的官能团。7.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中X是选自下列的官能团8.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是季戊四醇移除羟基后的残基，并且 r1=;r2=2。9.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是二季戊四醇移除羟基后的残基，r1=2 并且 r2=4。10.权利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是二季戊四醇移除羟基后的残基，rW并且r2=2。11.一种聚氧化烯化合物，该聚氧化烯化合物是权利要求I所述的中间体，并由下式(2)表示全文摘要本专利技术旨在提供一种形成有稳定的键，难以分解成单链并且在核心骨架中没有不对称碳的多官能聚氧化烯化合物。本专利技术的多官能聚氧化烯化合物由下式(1)表示其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L1和L2表示可以在亚烷基链中或末端处具有酯键等的亚烷基，X表示能够进行化学反应的官能团；在一个分子中，R、OA1、OA2、L1和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；p和q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数。文档编号C08G65/329GK102822235SQ20118001697公开日2012年12月12日 申请日期2011年3月30日 优先权日2010年3月31日专利技术者中本宪一郎, 神谷昌树, 竹花刚 申请人:日油株式会社本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：中本宪一郎，神谷昌树，竹花刚，
申请(专利权)人：日油株式会社，
类型：
国别省市：
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