本发明专利技术提供5,5-稠合的亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂化合物，例如式I、IA或IB的化合物，包含所述化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供其用于治疗需要其的宿主中HCV感染的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
本申请提供了 ，-稠合的亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂化合物、包含该化合物的药物组合物、以及它们的制备方法。还提供了它们用于治疗对其有需要的宿主中HCV感染的应用。
技术介绍
已知丙型肝炎病毒(HCV)会导致至少80%的输血后肝炎和很大比例的散发性急性月干炎(Kuo 等人，Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol.Immunol. 2000，2-41)。初步证据也表明，HCV存在于与其他肝炎病毒(如こ型肝炎病毒)无关的“特发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化、以及可能的肝细胞癌的许多情况中(Di Besceglie 等人，Scientific American, 1999，October, 80-8;Boyer 等人，J. Hepatol. 2000, 32, 98-112)。HCV是ー种含有约9. 4 kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒(Kato等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 924-928; Kato, Acta MedicaOkayama, 2001, ，133-19)。病毒基因组由’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多聚蛋白前体的长的开放阅读框、和短的3’ UTR构成。’ UTR是HCV基因组的最高度保守的部分，其对于启动和控制多聚蛋白的翻译非常重要。HCV基因组的翻译是由被称作内部核糖体进入的帽端独立机制(cap-independent mechanism)启动的。这ー机制涉及核糖体与被称作内部核糖体进入位点(IRES)的RNA序列的结合。RNA的假结结构最近被确定为是HCV IRES的重要结构因素。病毒的结构蛋白包括一个核壳体核蛋白(C)和两个包膜糖蛋白El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多聚蛋白的特定区裂解为成熟肽所需要的。非结构蛋白的羧基半(NSB)包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白(NS4A和NS4B)以及NSA(即非结构蛋白的氨基端半)的功能仍然是未知的。目前，最有效的HCV治疗采用a-干扰素与利巴韦林的组合，其对约40%的患者有持续疗效(Poynard等人，Lancet 1998,32,1426-1432)。最近的临床结果表明，PEG化的a -干扰素作为单ー疗法治疗优于未修饰的a -干扰素。然而，即使使用涉及到PEG化的a -干扰素与利巴韦林组合的试验治疗方案，也有很大一部分患者的病毒载量并没有持续减少(Manns 等人，Lancet 2001，38，98-96; Fried 等人，N. Engl. J. Med. 2002，347，97-982; Hadziyannis 等人，Ann. Intern. Med. 2004, 140,346-3)。因此，对于发展治疗 HCV 感染的有效治疗剂具有明确且尚未满足的需要。
技术实现思路
本文提供了式I的化合物权利要求1.式IIIB的化合物2.权利要求I的化合物，具有式IIIBa的结构3.权利要求I的化合物，具有式IIIBb的结构4.权利要求I的化合物，具有式IIIBc的结构.权利要求I的化合物，具有式IIIBd的结构6.权利要求I至中任ー项的化合物，其中U2为S。7.权利要求I至6中任ー项的化合物，其中W1为S。8.权利要求I至6中任ー项的化合物，其中W1为O。9.权利要求I至6中任ー项的化合物，其中W1为N。10.权利要求I至9中任ー项的化合物，其中U1、W2、X1和X2为C，且V1和V2各自独立地为11.权利要求I至中任ー项的化合物，其中每个ニ价部分yp^pv1独立地选自12.权利要求1的化合物，具有式IC的结构13.权利要求2的化合物，具有式ICa的结构14.权利要求3的化合物，具有式Kb的结构1.权利要求4的化合物，具有式ICc的结构16.权利要求的化合物，具有式ICd的结构17.权利要求I至16中任ー项的化合物，其中u为I。18.权利要求I至16中任ー项的化合物，其中u为2。19.权利要求I至18中任ー项的化合物，其中L1和L2各自独立地选自20.权利要求19的化合物，其中L1和L2各自独立地选自21.权利要求I的化合物，具有式IIC的结构22.权利要求2的化合物，具有式IICa的结构23.权利要求3的化合物，具有式IICb的结构24.权利要求4的化合物，具有式IICc的结构2.权利要求的化合物，具有式IICd的结构26.权利要求1、2、6至13和17至22中任ー项的化合物，其中R1为-C(O)Rla、-C(O)CH(NRlbRlc) Rla、- C⑹ CHRla、- C(O)CHRla 或-C(O)CH Rla027.权利要求26 的化合物，其中 R1 为-C(0) CHRla。28.权利要求1、2、6至13和17至27中任ー项的化合物，其中R2为-C(O)Rla、-C(O)CH(NRlbRlc) Rla、- C⑹ CHRla、- C(O)CHRla 或-C(O)CH Rla029.权利要求28 的化合物，其中 R2 为-C(O)CHRla。30.权利要求3至11、14至20和23至2中任ー项的化合物，其中Rle为氢或-C(O)ORlb031.权利要求I至230中任ー项的化合物，其中Rla为氢、甲基、异丙基、2-甲基丙基、I-甲基丙基、2-甲基硫代こ基、苯基、苄基、3-吲哚基甲基、羟基甲基、I-羟基こ基、巯基甲基、4-羟基苄基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)こ基、羧基甲基、2-羧基こ基、4-氨基丁基、3-胍基丙基或-咪唑基甲基。32.权利要求I至31中任ー项的化合物，其中Rlb为甲基、こ基、丙基或丁基。33.权利要求I至32中任ー项的化合物，其中Rle为氢。34.权利要求I至32中任ー项的化合物，其中Rla和Rle与它们连接的C和N原子一起形成批略烧基。3.权利要求I至34中任ー项的化合物，其中R3a为氢、氧基、氯、氟、硝基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基或甲氧基羰基。36.权利要求I至34中任ー项的化合物，其中R3为氧基、氯、氟、硝基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基或甲氧基羰基。37.权利要求I至36中任ー项的化合物，其中n为O。38.权利要求I至36中任ー项的化合物，其中n为2以上的整数。39.权利要求38的化合物，其中两个R基团连接在一起形成可选地被一个或多个取代基Q取代的C^6亚烷基。40.权利要求38的化合物，其中两个R基团连接在一起形成亚甲基或亚こ基。41.权利要求I至40中任ー项的化合物，其中Z1为键、-0-或-N(R7)-。42.权利要求I至41中任ー项的化合物，其中q为I或2。43.权利要求I至42中任ー项的化合物，其中所述部分44.权利要求I至43中任ー项的化合物，其中p为O。4.权利要求I至43中任ー项的化合物，其中p为2以上的整数。46.权利要求4的化合物，其中两个R6基团连接在一起形成可选地被一个或多个取代基Q取代的C^6亚烷基。47.权利要求46的化合物，其中两个R6基团本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：西里尔·B·多森，大卫·杜汉，克里斯托夫·克劳德·帕齐，克莱尔·皮埃拉，弗兰西斯雷内·亚历山大，吉尧姆·勃兰特，丹尼尔·达科斯塔，侯赛因·拉哈里，吉恩劳伦特·帕帕琳，米歇尔·戴洛克，蒂埃里·康瓦德，多米尼克·苏拉劳克斯，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯医药公司，
类型：
国别省市：
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