透明质酸和/或其盐的溶解方法技术

本发明专利技术公开了溶解透明质酸和/或其盐的方法，其中当透明质酸和/或其盐溶解于选自注射用水、生理盐水、及磷酸缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中时，使用装备有搅拌叶片的搅拌槽，所述搅拌叶片选自涡轮式、分散(Disper)式、分散(Disper)涡轮式、锚式、和带桨叶锯齿叶片。通过使用该方法，可以大规模制备分子量为150万~400万的透明质酸类注射液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由含透明质酸和/或其盐的液体制备适于药品的透明质酸和/或其盐(以下统称为透明质酸类)注射液的技木。
技术介绍
透明质酸是N-こ酰基-D-葡糖胺和D-葡萄糖醛酸结合而得的ニ糖単元重复成链的、分子量达到500万的高分子量多糖类。通常来讲，分离提纯 为该葡萄糖醛酸形成的钠盐形式的透明质酸钠。已知分子量约为200万的透明质酸钠与分子量约为80万的透明质酸钠相比，作为药品对变形性膝关节症、肩周炎、慢性类风湿关节炎等的治疗发挥更优异的效果(薬理と治療 Vol.22No.9 289，(1994);薬理と治療 Vol. 22 No. 9 319，(1994))。进而，已知作为外科手术后的防粘连用途或作为皮肤科领域、眼科领域中的药品效果，也存在可实际应用的物质。通过微生物发酵法制备的透明质酸钠是如下获取的例如使用某种链球菌属培养，稀释得到的培养液经过各种提纯エ序以粉末状来获取。若利用微生物发酵法，则可以直接以高分子量来提纯获取透明质酸钠，但在大量制备透明质酸钠注射液时存在各种难题。即，难以在短时间高效地溶解高分子量的透明质酸钠；该溶液的粘度非常高，因此难以处理；进而对热等不稳定而难以过滤或灭菌等。因此，显然不存在大量制备高分子量的透明质酸钠注射液的方法。本专利技术人在将含透明质酸类的液体作为注射液来大量地制备时，对从含透明质酸类的液体中高效地分离除去杂质、获取高纯度药品等级的透明质酸类的方法进行了反复研究，在该研究过程中明确在使透明质酸类溶解于注射溶液时，若在通常条件下使用普通的搅拌槽，则透明质酸类会不充分地溶解而产生凝聚物，或者会在溶解时导致透明质酸类的分子量下降，搅拌溶解エ序成为瓶颈。
技术实现思路
本专利技术鉴于上述事实而完成，其目的在于提供在通常制备透明质酸类的注射液时可以适合实施的透明质酸类的溶解方法。此外，本专利技术的目的在于，提供能够在尽可能地抑制高分子量的透明质酸类凝聚的同时、充分地使其分散在注射用溶解液中，从而获得澄清溶解液的透明质酸类的溶解方法。进而，本专利技术的目的在于，提供可以将高分子量的透明质酸类在尽可能不降低其分子量的情况下溶解在注射用溶解液中的透明质酸类的溶解方法。根据本专利技术的第一方式，提供下面的方法。即，(I)，所述方法使用装备有选自涡轮式、分散(Disper)式、分散(Disper)涡轮式、锚式、和带桨叶锯齿叶片中的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的ー种注射用溶解液中；(2)如(I)所述的，其使用搅拌叶片的轴处于容器中央或偏心位置的搅拌槽；(3)如(2)所述的，其使用搅拌叶片为单层或多层的搅拌槽；(4)如(3)所述的，其使用搅拌叶片的转速为100 5000rpm的揽祥槽；(5)如(4)所述的，搅拌槽及管线的内表面材质为 特氟龙、特氟龙内衬或特氟龙涂层；(6)如(I) (5)中任一项所述的，透明质酸和/或其盐的平均分子量为150万 400万；(7)如(I) (6)中任一项所述的，透明质酸和/或其盐通过使用马链球菌FM-100或马链球菌FM-300的发酵法来制备；根据该方法，可以获得能够在制备注射液时使用的高品质透明质酸类溶解液。根据本专利技术的其他方式，提供下面的方法。即，(8)，所述方法使用装备有大斜叶涡轮叶片或分散式涡轮叶片的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的ー种注射用溶解液中；(9)如(8)所述的，搅拌槽为大致立式的圆筒状，对搅拌叶片进行配置以使其轴位于从槽中心向径向外方偏心的位置；(10)如(9)所述的，搅拌叶片的轴的偏心位置是将中心线分为I :2的位置；(11)如(8) (10)中任一项所述的，搅拌槽具备搅拌叶片直径与槽内径之比为0. 3^0. 5的搅拌叶片；(12)如(8广(11)中任一项所述的溶解方法，使搅拌叶片以150(Tl800rpm的转速来工作；(13)如(8) (12)中任一项所述的溶解方法，将搅拌时间设为45分钟以上；(14)如(8) (13)中任一项所述的溶解方法，至少搅拌槽内表面和与搅拌槽连接的管线的内表面为不锈钢制且经电解研磨精加工而成；(15)如(8) (14)中任一项所述的溶解方法，透明质酸和/或其盐的平均分子量为150万 400万；(16)如(8) (15)中任一项所述的溶解方法，溶解透明质酸和/或其盐使其浓度达到 0. 75 I. 25w/v% ；(17)如(8) (16)中任一项所述的溶解方法，透明质酸和/或其盐通过使用马链球菌FM-100或马链球菌FM-300的发酵法来制备。根据该方法，可以将高分子量的透明质酸类在尽可能地抑制其凝聚、分子量下降的同时，使其充分地分散在注射用溶解液中，从而可以大规模制备注射液。附图说明图I是在用于实施本专利技术的一个实施方式的溶解方法的搅拌槽中设置的分散涡轮式搅拌叶片的俯视示意图。图2是图I的分散涡轮式搅拌叶片的侧视图。图3是表示分散涡轮式搅拌叶片的其他实例的、与图I同样的图。图4是图3的分散涡轮式搅拌叶片的侧视图。图5是表示在搅拌槽中配置了大斜叶涡轮叶片的状态的图，(a)是侧剖面示意图，(b)是(a)中的b-b矢向视图。 图6是表示在搅拌槽中配置了双层斜叶涡轮叶片的状态的图，Ca)是侧剖面示意图，(b)是(a)中的b-b矢向视图，(C)是(a)中的c-c矢向视图。图7是表示在搅拌槽中配置了斜叶涡轮叶片和桨的组合叶片的状态的图，Ca)是侧剖面示意图，(b)是(a)中的b-b矢向视图，(C)是(a)中的c_c矢向视图。图8是表示在搅拌槽中配置了分散式涡轮叶片的状态的图，(a)是侧剖面示意图，(b)是(a)中的b-b矢向视图。图9是表示在搅拌槽中配置了“Maxblend”叶片的状态的图，(a)是侧剖面示意图，(b)是(a)中的b-b矢向视图。图10是表示在搅拌槽中配置了溶解器叶片的状态的图，(a)是侧剖面示意图，(b)是溶解器叶片的俯视图。具体实施例方式下面对用于实施本专利技术的方式进行说明。本专利技术中使用的透明质酸类包含游离态的透明质酸、透明质酸盐、或游离的透明质酸与透明质酸盐的混合物。作为透明质酸盐，例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐、锂盐等，但钠盐的使用最为普遍。进而，本专利技术中使用的含透明质酸类液体，可以从动物组织提取，或者可以用发酵法制备，但优选使用由发酵法制备的含透明质酸类液体。利用发酵法得到透明质酸类，例如可以使用链球菌属等具有透明质酸产生能力的细菌等的微生物通过已知方法来获得。作为发酵法中使用的菌株，可以举出从自然界分离的具有透明质酸产生能力的微生物、或者日本特开昭63-123392号公报中记载的马链球菌FM-100 (微エ研菌寄第9027号)、日本特开平2-234689号公报中记载的马链球菌FM-300(微エ研菌寄第2319号)之类的以高收率稳定地产生透明质酸的变异株，可适当地使用该变异株。通过上述发酵法制备的可以在本专利技术中使用的透明质酸类是高分子量物质，通常平均分子量为150万 400万。这是由于在平均分子量低于150万时，作为药品的功效降低；而平均分子量超过400万的透明质酸类难以通过上述方法获得。其中，本专利技术中的溶解方法并不是无法在溶解低分子量的透明质酸时使用。作为在溶解透明质酸类的エ序中使用的注射用溶解液，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：萩原丈士，服部裕司，星加博光，
申请(专利权)人：电气化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：