本发明专利技术涉及咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪类，它们是c-Met的抑制剂，并且在包括癌症在内的c-Met相关疾病的治疗中有用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-b]三嗪的制作方法
本专利技术涉及咪唑并 三嗪类，它们是C-Met的抑制剂，并且在包括癌症在内的C-Met相关疾病的治疗中是有用的。专利技术背景 蛋白激酶(PK)是ー组调节多种重要的生物学过程的酶，这些生物学过程尤其包括细胞的生长、存活和分化，器官的形成与形态形成，新血管生成，组织修复与再生。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化从而调节底物在各种生物学环境中的细胞活性来发挥它们的生理学功能。除了在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶也在包括癌症在内的许多人类疾病中发挥着更特殊的作用。蛋白激酶的亚群(也称为致癌蛋白激酶)在失调时可导致肿瘤的形成和生长，并且进ー步引起肿瘤的维持和进展(Blume-Jensen P等人，Nature2001，411 (6835) :355-365)。到目前为止，致癌蛋白激酶是用于癌症干预及药物研发的蛋白质靶标的最大且最具吸引力的组之一。c-Met是ー种原癌基因，它是包括Met、Ron和Sea在内的异ニ聚体受体酪氨酸激酶的特殊亚家族的成员(Birchmeier, C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4 (12)915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1):ト26)。c_Met 的唯一的高亲和カ配体是肝细胞生长因子(HGF)，也被称为散射因子(SF)。HGF与c-Met的结合会通过自磷酸化来诱导受体的激活，从而引起受体依赖性信号传导的增强。c-Met和HGF在多种器官中都广泛表达，但它们的表达通常分别局限于上皮和间质来源的细胞。c-Met (或c-Met信号传导途径)在正常组织和人类恶性肿瘤如癌症中的生物学功能已经得到很好的文献证明(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005, 225 (I) :1-26 ；Corso, S.等人，Trendsin Mol. Med. 2005,11(6) :284-292)。HGF和c-Met各自都是哺乳动物的正常发育所必需的，并且在缺失HGF和c_Met的小鼠中报告的异常与器官形态形成过程中的胚胎表达及上皮-间质转变缺陷的接近相一致(Christensen, J. G等人，Cance Lett. 2005, 225 (I):ト26)。与这些发现相符，已经证明HGF/c-Met途径的信号转导和随后的生物学效应对发育过程中上皮_间质的相互作用以及细胞迁移、入侵、细胞増殖和存活、血管生成、形态形成和三维管状结构(如肾小管细胞、腺体形成)组织化的调控至关重要。c-Met途径激活在指定细胞/组织中的具体后果与环境闻度相关。失调的c-Met途径在肿瘤的形成、生长、維持和进展中起着重要的，有时是致病的(在遗传改变的情况下)作用(Birchmeier,C.等人,Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003,4(12)915-925 ;Boccaccio, C.等人，Nat. Rev. Cancer 2006,6(8) :637-645 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (I):ト26)。HGF和/或c_Met在大多数人类癌症的显著部分中都是过表达的，并且往往与不良的临床结果如更多的侵袭性疾病、疾病进展、肿瘤转移和缩短的患者生存期有夫。进ー步地，拥有高水平HGF/c-Met蛋白的患者对化疗和放疗有更强的抵抗力。除了 HGF/c-Met的异常表达外，c-Met受体在癌症患者中也可以通过基因突变(种系和体细胞)和基因扩增得到激活。尽管基因扩增和基因突变是已在患者中报告的最常见的遗传改变，但是受体也可以通过缺失、截短、基因重排以及异常受体加工和有缺陷的负调控机制得到激活。与c-Met有关的各种癌症包括但不限于恶性上皮肿瘤(如膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管上皮癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(例如，MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤)；造血细胞恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓性白血病，慢性髓样白血病)；以及其他肿瘤(例如，胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤和胚胎性癌肉瘤)(www.vai.org/met/ ;Christensen，J. G 等人，Cancer Lett. 2005，225 (I):ト26)。 大量的临床前研究进ー步验证了以下观点激活的C-Met途径有助于肿瘤的形成和进展并可能是用于癌症有效干预的良好祀标(Birchmeier, C.等人，Nat. Rev. Mol. CellBiol. 2003,4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (I) :1-26;Corso, S.等人,Trends in Mol. Med. 2005,11 (6) :284-292)。例如，研究表明 tpr-met 融合基因、c-Met的过表达和激活的c-Met突变都会引起各种模型细胞系的致癌性转化并导致小鼠体内的肿瘤生成和转移。更重要的是，特异性地损害和/或阻断HGF/c-Met信号传导的药剂已经在体外和体内证明了显著的抗肿瘤(有时是肿瘤消退)和抗转移活性。这些药剂包括抗HGF和抗c-Met的抗体、HGF肽拮抗剂、诱饵c-Met受体、c-Met肽拮抗剂、显性阴性c-Met突变、c-Met特异性的反义寡核苷酸和核酶，以及选择性的小分子c_Met激酶抑制剂(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (I):ト26)。除了在癌症中已确定的作用以外，异常的HGF/c-Met信号传导也与动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝脏疾病、变应性疾病、炎性和自身免疫性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、与器官移植相关的状况有关(Ma，H.等人，Atherosclerosis. 2002,164(1) :79-87 ；Crestani, B.等人，Lab.Invest. 2002,82(8) : 1015-1022 ;Sequra_Flores，A. A.等人，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69 (4) 243-250 ;Morishita, R.等人，Curr·Gene Ther. 2004,4(2) 199-206 ；Morishita, R.等人，Endocr. J. 2002，49 (3) 273-284 ;Liu，Y. , Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002,11 (I) :23-30 ；Matsumoto, K.等人，KidneyInt. 2001, 59 (6) :2023-2038 ；Balkovetz, D. F.等人，Int. Rev. Cytol. 1999,186 :225-250 ；Miyazawa, T.等人，J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998,18本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：卓金聪，何春红，姚文庆，
申请(专利权)人：因西特公司，
类型：发明
国别省市：
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