吡嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐；其中n、m及R各自具有说明书的上文中所定义的任一含义；其制备方法、含它们的药物组合物及它们在制备用于治疗骨相关性疾病或病症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡嗪衍生物本专利技术涉及某些新颖吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其具有骨形成活性且因此可用于治疗人或动物体的方法中。本专利技术还涉及制备所述吡嗪衍生物的方法、包含所述吡嗪衍生物的药物组合物以及所述吡嗪衍生物在治疗方法，例如在制备用于预防或治疗温血动物(例如人)中的骨相关性疾病或病症的药物中的用途。本专利技术尤其涉及为糖原合酶激酶3 (GSK3)抑制剂的吡嗪衍生物。GSK3是由两种同工型(a和￠)构成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，所述同工型由不同基因编码，但在催化域内是高度同源的。GSK3在中枢及周围神经系统中高度表达。GSK3为多功能激酶，其调节在重要细胞功能、结构、基因表达、迁移及存活中所涉及的多种不同信号传导途径(Jope等，Neurochem Res. 2007，32，577-595)。GSK3使若干底物磷酸化，包括tau、￠-连环蛋白(cetenin)、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶及延长起始因子2b(eIF2b)。胰岛素及生长因子活化蛋白激酶B，蛋白激酶B可在第9位丝氨酸残基上磷酸化GSK3并使其灭活(Kannoji 等，Expert Opin. Ther. Targets 2008,12,1443-1455)。 GSK3为组成性活性激酶，现已认识到其可调节包括Wnt/P -连环蛋白、Notch及PI3K及hedgehog信号传导途径在内的途径且在调节包括骨生成、软骨发生及脂肪生成在内的过程中起作用(Kulkarni等，J Cell Biochem，2007，102，1504-1518)。已在体外和体内证实GSK3P (GSK3的一种同工型)调节骨形成。抑制GSK3防止￠-连环蛋白磷酸化，从而导致￠-连环蛋白稳定、积聚以及从细胞质易位至核。认为此过程导致转录因子活化并使骨形成中涉及的特定基因转录，例如诱导碱性磷酸酶mRNA及蛋白质(早期成骨细胞分化标志物)表达(Bain 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , 2003, 301 :84-91)。鼠类间充质干细胞中的GSK3抑制在体外诱导成骨细胞分化及骨形成的标志物(Kulkarni等，JBMR，2006，6，910-920) XSK3P的抑制在体外保护成骨细胞培养物的存活及分化免受糖皮质激素诱导性抑制(MC3T3-E1 细胞，Wang 等，Life Sciences，2009，85，685-692)。杂合 GSK3 0-缺陷型小鼠表现出增加的骨形成(Kugimiya F等，PLoS One，2007，2 (9)，e837，1-9)。另外，已证实GSK3的特定抑制剂在骨丢失的卵巢切除动物模型中增加骨质量并改善骨强度(Kulkarni等，JBMR，2006，21，910-920)并且减少动物的糖皮质激素诱导性骨丢失(Wang等，LifeSciences，2009，85，685-692)。另外，GSK3的抑制在骨髓瘤的5T2MM模型中防止骨形成的骨髓瘤诱导性抑制及溶骨性疾病的进展(Abdul等，Bone，2009，44 (增刊I)，S53摘要103)。遗传研究已确定人类的骨质量与Wnt信号传导之间的关联(Gong等，Am. J. Hum.Genet 1996，59，146-51 :Little 等，N. Engl. J. Med.，2002，347，943-4)。然后，小鼠中 Wnt信号传导的遗传及药理学操作已证实此途径在调节骨形成中的关键作用。由Wnt活化的途径是通过经典(即fct/70-连环蛋白)途径来进行信号传导，所述经典途径通过多种机制来增加骨质量，包括干细胞的更新、前成骨细胞复制的刺激、成骨细胞发生的诱导及成骨细胞的抑制及骨细胞凋亡。因此，利用GSK3抑制剂来增强Wnt途径信号传导可用于治疗骨相关性疾病、或涉及需要新的且增多的骨形成的其它病症，例如骨质疏松(遗传性、医源性或因衰老/激素失衡而产生)、由于损伤或手术的骨折修复、导致骨丢失的慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、导致骨病变的癌症(例如乳癌、前列腺癌及肺癌、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、软骨肉瘤、脊索瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨纤维肉瘤)、癌症诱导的骨疾病、医源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病(Paget' sdisease)。这些发现表明GSK3酶的药理学抑制剂应具有治疗各种形式的骨相关性疾病或病症的治疗价值，所述疾病或病症为例如骨质疏松(遗传性、医源性或因衰老/激素失衡而产生)、由于损伤或手术的骨折修复、导致骨丢失的慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、导致骨病变的癌症(例如乳癌、前列腺癌及肺癌、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨纤维肉瘤)、癌症诱导的骨疾病、医源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。除骨相关性疾病或病症以外，有证据表明GSK3酶还在其它疾病中起作用。GSK3抑制可在阿尔茨海默病(Alzheimer, s disease)、痴呆症及taupathies、急性神经退化性疾病、双相性精神障碍(dipolar disorder)、精神分裂症、糖尿病、脱发、炎性疾病、癌症、青光眼及再生性医学中具有有益效果。因此，预期GSK3酶抑制剂在预防及治疗众多种除骨相关 性疾病或病症外的疾病方面具有价值。现已令人惊奇地发现，本专利技术化合物(即吡嗪衍生物)具有强效骨形成活性，可用于预防或治疗骨相关性疾病或病症。不希望暗示本专利技术中所公开化合物仅借助于对单一生物过程的效应而具有药理学活性，而是认为所述化合物通过对GSK3酶的抑制来产生骨形成效应。众所周知，如果一种药物的血浆浓度会因另一药物的联合给药而改变，则可出现诸如毒性或功效减低的严重问题。如果存在通过具有肝酶抑制或诱导性质的另一物质的联合给药所造成一种药物的代谢变化，则可出现通常称为药物-药物相互作用的此种现象。细胞色素P450是主要的肝生物异源物质代谢酶且通常CYP (细胞色素P450)3A4同工型被视为人类肝中最重要的酶之一，这是因为大多数氧化药物已通过此酶进行生物转化。因此，不期望采用具有显著程度的此类肝酶抑制或诱导性质的药物。这在诸如那些可使用本专利技术化合物治疗的疾病方面尤为重要。例如，导致骨病变的癌症所用的抗癌药物通常将需要与用于预防或治疗骨相关性疾病或病症的化合物联合给药。许多抗癌药物具有窄治疗窗(即介于有效剂量与毒性剂量之间的小窗宽)，因此小心控制此类药物的血浆浓度以避免毒性或功效减低是至关重要的。用作多发性骨髓瘤的初步治疗的这种抗癌药物的一个实例为蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)(称作万河(Velcade)),其具有极窄的治疗窗宽。此药物被CYP3A4充分代谢，使得接收可诱导或抑制此酶的任一化合物的联合给药的患者需要进行密切监视(参见 Highlights of Prescribing Information for Velcade http://www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/labe 1/2008/021602s 0151bl. pdf)。因此，需要对肝酶(例如CYP3A4)表现出低活性的用于预防或治疗骨相关性疾病或病症的新化合物。现已惊奇地发现本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T冯，HJ桑加尼，H瓦达，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：