本发明专利技术涉及式I的新化合物及其用于治疗和/或预防代谢疾病的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及这样的新化合物，包括它们的可药用盐、溶剂合物和前体药物，所述的新化合物为G-蛋白偶联受体43 (GPR43)激动剂或部分激动剂和作为治疗化合物用于，用于特别是用于治疗和/或预防2型糖尿病以及常常与这些疾病相关的病症，包括脂质疾病如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症。
技术介绍
在正常情况下，游离脂肪酸(FFA)通过在多种代谢途径中充当燃料和/或在不同组织例如心脏、肝脏、骨骼肌、脂肪细胞、和胰脏中作为信号分子而参与众多的生理过程(Newsholme 等，Biochem. J. ,80,第 655-662 页，1961 ；Prentki 等，Endocrine Reviews, PubMed print ahead，2008)。在FFA当中，短链脂肪酸(SCFA，碳长度C2-C6)在肠中纤维的厌氧细菌发酵过程中产生(Sellin等，News. Physiol. Sci.，14，第58-64页，1999)。长链脂肪酸(LCFA，碳长度C14-C24)是从脂肪组织和肝脏摄入的膳食的产物(McArthur等，J. Lipid. Res.，40，第 1371-1383 页，1999)。肥胖是与破坏性病理学例如2型糖尿病(T2D)和血脂异常有关的日益凸显的全球公共健康问题(Wild等，Diabetes Care 27，第1047-1053页，2004)。血脂异常特征在于高水平的甘油三酯和/或LDL(坏胆固醇)或低水平的HDL(好胆固醇)。血脂异常是心血管疾病的主要的独立性危险因素。长期以来一直建议FFAs参与这些疾病的调节和/或发生(Fraze 等,J. Clin. Endocrinol. Metab. ,61, H 807-811 页，1985)。公认有规律的摄入膳食纤维具有若干有益代谢效应，例如降低血浆胆固醇和甘油三酯水平(Anderson等，J. Am.Coll. Nutr.，23，第5-17页，2004)。特别地，已经证明膳食纤维增加内源SCFAs的水平，导致大鼠中胆固醇合成的抑制和葡萄糖耐量的改善(Berggren等，Br. J. Nutr. ,76,第287-294页，1996),以及糖尿病小鼠模型中高血糖症的减少(Sakakibara等，Biochem. Biophys.Res. Com.，344，第 597-604 页，2006)。对于T2D和血脂异常均可利用药物治疗。特别地，他汀类、贝特类和烟酸或其组合常考虑作为血脂异常的一线治疗剂，而二甲双胍、磺脲和噻唑啉二酮是三个广泛使用类型的口服抗糖尿病药物(Tenenbaum 等，Cardiovascular Diabetology, 5,第 20-23 页，2006)。虽然这些治疗剂广泛使用，但是在长期使用后出现副作用或者缺乏效果的共同表现使人担心。此外，遭受T2D、血脂异常和相关代谢疾病的患者群体的日益增加需要在该治疗剂市场中出现新治疗剂。GPR43 (也称作FFA2R)属于包括已经鉴定作为FFA受体的GPR40和GPR41的G-蛋白偶联受体(GPCR)亚家族(Le Poul 等，J.Biol Chem. 278，25481-489，2003 ;Covington等，Biochemical Society transaction 34,770-773,2006)。3 个家族成员享有 30 至 40% 的序列同一性，对于不同的脂肪酸碳链长度具有特异性，其中SCFA(短链脂肪酸六个碳分子或者更短)活化GPR41和GPR43 ;并且中链和长链脂肪酸(MCFA，LCFA)活化GPR40 (Rayasam等，Expert Opinion on therapeutic targets, 11661-671, 2007)。C2 乙酸酯和 C3 丙酸酯是GPR43最有效的激活剂。GPR43主要与Gq-蛋白偶联，还有一些证据证明其还可能与Gi/ο通路偶联。GPR43在脂肪细胞中强表达。如W02006/036688A2中所示，也有证据表明GPR43在糖尿病前期状态中的胰β细胞中过表达。最新论文证实GPR43在胰岛中表达(Ahr6n，Nature Reviews,8,第 396-385 页；2009 ；Regard 等，J. Clin. Invst. ,117,第 4034-4043页，2007)。在啮齿类脂肪细胞中，GPR43在分化过程中被诱导并在高脂肪摄入时增加，表明GPR43 可能影响脂肪细胞功能(Hong 等,Endocrinology, 146,第 5092-5099 页，2005)。的确，已经报导乙酸酯和丙酸酯会通过GPR43刺激脂肪生成。而且，SiRNA结果提示，乙酸酯和丙酸酯会通过GPR43活化抑制脂肪细胞内的脂解作用(Hong等，Endocrinology, 146,第5092-5099页，2005)。有趣的是注意到，乙酸酯对降低血浆游离脂肪酸水平的影响在人中已经有所记录(Suokas 等，Alcoholism, clinical and experimental research, 12,第 52-58 页，1988 ;Laurent 等,Europeanjoumal of clinical nutrition, 49,第 484-491 页，1995)。此外，已经证明⑴以GPR43内源SCFA配体处理的脂肪细胞表现出脂肪分解活性降低并且这种对脂解作用的抑制是GPR43活化的结果，并且(ii)由乙酸酯引起的GPR43活化导致体内血衆游离脂肪酸水平降低(Ge等,Endocrinology, 149,第4519-26页,2008)。最近，已经证明两个GPR43阳性变构调节分子能够抑制脂肪细胞内的脂解作用，这类似于GPR43内源 SCFA 配体(Lee 等，Mol Pharmacol，74 (6)，第 1599-1609 页，2008)。如此的结果表明了GPR43在调节代谢综合征的血浆脂质外形和外观中的潜在作用。在该基础上，新的GPR43激动剂或者部分激动剂会对2型糖尿病和与该疾病有关的病症，包括脂质病症例如血脂异常、高血压、肥胖、动脉粥样硬化及其后遗症具有治疗价值。
技术实现思路
本专利技术包括通式I的化合物，其可药用盐、溶剂合物和前体药物，以及使用此类化合物或者包含此类化合物的组合物作为GPR43活性调节剂的方法。在一般方面中，本专利技术提供通式I的化合物权利要求1..式I的化合物2.根据权利要求I的化合物，具有式Ib3.根据权利要求2的化合物，具有式Ib-lb’R3'\r44.根据权利要求3的化合物，具有式Ib-Id5.根据权利要求4的化合物，具有式Ib-Ie6.根据权利要求5的化合物，具有式Ib-If7.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ig8.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-Igl9.根据权利要求8的化合物，具有式Ib-Igla10.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-lg211.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ih12.根据权13.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-lh’14.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-lh” 15.根据权利要求7的化合物，具有式Ib-Ii16.根据权利要求6的化合物，具有式Ib-Ij本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：哈米德·霍维达，迪迪埃·席尔斯，卢迪维·祖特，朱利安·帕克，
申请(专利权)人：欧洲筛选有限公司，
类型：发明
国别省市：
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