本发明专利技术涉及可与M-CSF(优选为人类M-CSF)特异性结合并发挥抑制M-CSF的作用的抗体及其抗原结合部分。本发明专利技术还涉及人类抗M-CSF的抗体及其抗原结合部分。本发明专利技术还涉及抗体，其可为嵌合的、双特异性(bispecific)的、衍生的、单链抗体或融合蛋白的部分。本发明专利技术还涉及来自人类抗M-CSF抗体的分离的重链及轻链免疫球蛋白及编码此种免疫球蛋白的核酸分子。本发明专利技术还涉及制备人类抗M-CSF抗体的方法、包含这些抗体的组合物及使用该抗体与组合物用于诊断及治疗的方法。本发明专利技术还提供使用编码重链及/或轻链免疫球蛋白分子的核酸分子的基因疗法，其中该免疫球蛋白包括人类抗M-CSF抗体。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术核酸分子的转基因动物及转基因植物。
【技术实现步骤摘要】
M-CSF的抗体本申请是申请日为2004年9月9日、申请号为200480028051. X、专利技术名称为“M-CSF的抗体”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2003年9月10日提交的美国临时申请60/502，163的权益。
技术介绍
巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)是称为集落刺激因子(CSFs)的蛋白质家族的一员。M-CSF为一种分泌性或细胞表面糖蛋白，此种糖蛋白包括二个以二硫键连结的亚基，且其总分子量在 40 至 90kD 间变化(Stanley E. R.等人，Mol. R印rod. Dev. ,46 :4-10 (1997))。如同其它CSF s，M-CSF是由巨噬细胞、单核细胞及人类关节组织细胞(如软骨细胞及滑膜成纤维细胞)对蛋白质(如白细胞介素-I或肿瘤坏死因子_α)反应而产生的。M-CSF刺激多潜能造血祖干细胞形成巨卩遼细胞集落(Stanley E. R.等人，Mol. Reprod. Dev. ,46 4-10(1997))。 M-CSF通常与其受体c-fms结合以发挥生物作用。c_fms包含五种细胞外Ig结构域、一跨透膜结构域及具有二个激酶结构域的细胞内结构域。当M-CSF与c-fms结合时,受体会同-二聚体化并启始包含JAK/STAT、PI3K及ERK途径的信号转导途径级联。M-CSF为单核细胞/巨噬细胞的功能、活化及存活的重要调节物。许多动物模型已证实M-CSF于多种疾病(包含类风湿性关节炎(RA)及癌症)中的作用。巨噬细胞包括RA中的关键效应细胞。在RA中滑膜巨噬细胞的浸润程度显示出与潜在关节破坏程度有密切关系。于类风湿病关节中，由单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞及内皮细胞所内源性产生的M-CSF可作用于单核细胞/巨噬细胞系的细胞以促进其存活并分化为可破坏骨质的破骨细胞并增加前-炎性细胞功能，如细胞毒性、超氧化物产生、吞噬作用、驱化性及次级细胞因子产生。例如在大鼠无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)超声处理-诱导的实验性关节炎模型中用M-CSF的处理导致病变增强(Abd, A. H.等人,Lymphokine Cytokine Res. 10 43-50(1991))。同样地，于胶原蛋白诱导的关节炎鼠模型(CIA)(其为一种RA模型)中以皮下注射M-CSF导致RA疾病的症状明显恶化(Campbell I. K.等人，J. Leuk. Biol. 68 144-150(2000))。此外，对RA及其它自身免疫疾病有高易感性的MRL/lpr鼠具有高的基础 M-CSF 血清浓度(Yui M.A.等人，Am. j. Pathol. 139 :255-261 (1991))。维持 C I A 需要内源性M-CSF，此可由M-CSF中和鼠单克隆抗体能显著减少已发生疾病的严重程度来证实(Campbell I. K.等人，J. Leuk. Biol. 68 :144-150 (2000))。有关癌症方面，以反义寡核苷酸抑制集落刺激因子可通过减缓巨噬细胞-介导的ECM破坏而抑制肿瘤小鼠中胚胎和结肠肿瘤异种移植物中的肿瘤生长(Seyedhossein,A.等人，Cancer Research, 62 :5317-5324 (2002))。M-CSF与c-fms结合及其后续对单核细胞/巨噬细胞的活化作用对许多疾病状态十分重要。除RA与癌症外，其余M-CSF相关疾病状态实例包含骨质疏松症、破坏性关节炎、动脉粥样硬化生成、肾小球肾炎、川崎病(Kawasaki dsease)及HIV-I感染，其中单核细胞/巨噬细胞与相关细胞类型发挥了重要作用。如破骨细胞类似巨噬细胞并部分由M-CSF调节。破骨细胞成熟初期由M-CSF所诱导的生长及分化信号对破骨细胞后续于骨中的活性为必要的。病灶骨质侵蚀及更具扩散性的近-关节(juxta-articular)骨质疏松症二种形式的破骨细胞介导的骨丢失为RA主要未解决的问题。此种骨丢失后果包括关节畸形、功能残废、骨折风险增加及死亡率增高。对破骨细胞生成而言，M-CSF为非常必需的，且于关节炎的动物模型中实验性地阻断此种细胞因子可成功地阻止关节破坏。已知其它形式的破坏性关节炎(如牛皮癣性关节炎)中也有类似的破坏性途径运作，并可呈现类似的干预作用。绝经后的骨丢失起因于缺陷性骨骼重塑，其继发于失衡的(uncoupling)骨质形成与因雌激素缺乏所导致的高度增生的破骨细胞介导的骨质再吸收。于小鼠活体内使用阻断性抗体来中和M-CSF显示完全预防破骨细胞数量增加、骨质重吸收增加及由卵巢切除术诱发所产生的骨质流失。有多重证据显示M-CSF于动脉粥样硬化生成及机械性伤害动脉壁后的增殖性内膜增生中的重要作用。动脉粥样硬化病变中所有主要的细胞类型皆显示表达M-CSF，且其可通过暴露于氧化脂蛋白而进一步被上调。以中和c-fms抗体阻断M-CSF信号发生可减少以 高脂肪食物喂食的载脂蛋白E缺陷性小鼠主动脉根部的巨噬细胞-衍生泡沫细胞的堆积。于实验性及人类肾小球肾炎中，肾小球M-CSF的表达发现会与局部巨噬细胞堆积、活化及增殖共同存在(co-localize)且与肾小球损伤及蛋白尿程度有关。通过针对其受体c-fms的抗体阻断M-CSF信号发生可显著地下调于实验性单侧输尿管阻塞所诱导的肾炎症反应期间小鼠的局部巨噬细胞堆积。川崎病(KD)为一种未知原因的急性、热性的儿科血管炎。其最常见及严重的并发症包含动脉瘤性扩张形式的冠状动脉血管系统。血清M-CSF水平在急性期川崎病中呈显著升高，而以静脉内免疫球蛋白治疗后呈正常化。巨细胞关节炎(GCA)为一种炎症性血管病变，主要发生于年长者，其中T细胞及巨噬细胞浸润中大型动脉壁所导致的临床后果包含失明及继发于动脉阻塞的中风。巨噬细胞于GCA中的活性作用可由血管损害中源自炎性介体的巨噬细胞浓度升高而证实。已报告M-CSF可使人类单核细胞衍生的巨噬细胞体外更易受HIV-I感染。在近期的研究中，M-CSF增加单核细胞-衍生的巨噬细胞受感染的频率、每个受感染细胞中所表达的HIV mRNA的量及每个受感染的培养物中所表达的前病毒DNA的浓度。由于M-CSF在多种疾病中的重要作用，故需要可抑制M-CSF活性的方法。目前强烈需求治疗性抗M-CSF抗体。专利技术简述本专利技术提供特异性结合人M-CSF并作为M-CSF拮抗剂的分离的人抗体或其抗原结合部分，以及包含所述抗体或部分的组合物。本专利技术也提供组合物，其包含该治疗中有效的本专利技术的抗M-CSF抗体的重链及/或轻链、其可变区或其抗原结合部分，或编码该抗体、抗体链或其可变区的核酸分子，及药物可接受载体。于某些实施方案中，该组合物可进一步包含另一组分，如治疗剂或诊断剂。本专利技术亦提供诊断及治疗方法。于某些实施方案中，该组合物以治疗或预防特定疾病或病况所需的治疗有效量使用。本专利技术亦提供以有效量的本专利技术抗M-CSF抗体或其抗原结合部分、编码该抗体或其重链及/或轻链、可变区或其抗原结合部分的核酸来治疗或预防各种疾病及病况的方法，如(但不限于)炎症、癌症、动脉粥样硬化生成、神经障碍及心脏疾患。本专利技术提供分离的细胞系，如产生抗M-CSF抗体或其抗原结合部分的杂交瘤。本专利技术还提供编码抗M-CSF抗体的重链及/或轻链、其可变区本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可以与M？CSF特异性结合的人类单克隆抗体或其抗原结合部分。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：瓦埃·拜帝恩，梅德亥·那拉辛亥·黛维拉雷杰，约瑟·艾德文·罗，詹姆斯·雷司里·摩伯雷，西瑞德艾咪·凯勒曼，岸恩·福尔茨，玛丽·哈克福伦德丘，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯有限责任公司，安进弗里蒙特公司，
类型：发明
国别省市：
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