新的医学方法以及用于医学方法的药剂技术

本发明专利技术提供一种用于肿瘤局部治疗的免疫调节剂，其中治疗包括免疫调节剂剂量的患者-特异性优化，来鉴别在患者中不诱导局部调节T细胞（Treg细胞）数目上的增加的最大治疗剂量。本发明专利技术还提供肿瘤局部治疗的方法及其优化治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及局部肿瘤免疫疗法的剂量优化方法以及用于这种方法的药剂。尤其是，提供了在肿瘤的治疗中免疫调节剂的局部施用的方法，包括CTLA-4阻断剂的剂量的患者特异性优化来鉴别在患者中不诱导局部调节T细胞数目增加的最大治疗剂量。
技术介绍
在发达国家中癌症占死亡的30%以上。虽然在某些肿瘤(霍奇金病、一些淋巴瘤/白血病、局部皮肤癌)的治疗中取得了很大进展，常规疗法比如手术、化疗和放射疗法在治疗播散性实体肿瘤中是无效的。癌症的免疫疗法(与生物疗法同义)具有很大的希望用于多种不同类型癌症的治疗，其中癌症是播散性、转移性肿瘤(Stagg等人，2007，ImmunolRev. 220:82-101, Melief,2008, Immunity. 29:372-383, Melero 等人，2007，Nat RevCancer. 7:95-106, ffaldmann, 2006, Annu. Rev Med. 57:65-81, Khawli 等人,2008，Handb. Exp. Pharmacol. 181:291-328,Berinstein, 2007, Vaccine.25Suppl 2:B72-B88,Mellor.和Munn, 2008, Nat Rev Immunol. 8:74-80)。其目的在于激活患者的免疫系统来对抗癌症并产生肿瘤细胞的长期消灭。癌症免疫疗法的不同方法，包括以下I)单克隆抗体(Mab)疗法可用于i)使用裸露的抗体或偶联至毒素的抗体来靶向癌症细胞(如利妥昔单抗)用于破坏，ii)来阻断生长因子受体(赫赛汀)或iii)来刺激免疫系统。2)癌症疫苗，包括肿瘤细胞疫苗(自体的或异体的)、抗原疫苗和树突细胞疫苗、DNA疫苗和基于载体的疫苗(如基于腺病毒的基因转移)。3 )非特异性免疫疗法和佐剂通过刺激免疫系统更广泛地发挥作用，从而激活被肿瘤环境抑制的肿瘤特异性免疫细胞。这可以通过刺激或激活免疫效应细胞对肿瘤产生免疫反应(如效应T细胞,或Trff细胞)或通过抑制或失活具有抑制表型的细胞(如调节T细胞，或Treg细胞)来实现。像这样的方法将包括活性分子如细胞因子、细菌佐剂以及靶向免疫调节受体(如CTLA-4和CD40)的药物(包括单克隆抗体)。其它方法包括过继性T细胞转移和Treg耗竭疗法，其或多或少介于后两组之间。恶性黑色素瘤和肾细胞癌已成为免疫疗法的焦点，因为其固有的免疫原性以及对常规治疗的反应不佳。然而，免疫治疗方法具有用于大量癌症形式(包括胰腺、胃肠道和膀胱癌8)的潜力。膀胱癌是免疫疗法的另一个有趣的适应症，其已经通过免疫疗法(BCG)治疗了多年，并且其相对容易划分(compartmentalise)这种疾病的治疗(Totterman, 2005, BJU. Int. 96:728-735)。目前的研究关注如何使用免疫疗法策略来复原免疫抑制肿瘤的微环境，免疫疗法策略旨在于I)激活专门的抗原递呈细胞(APC)比如树突细胞(DC)，通过如CD40、CD137或Toll样受体(TLR)，2)使用细胞因子，比如IL_2、IL-12和干扰素来刺激淋巴细胞，或3)通过靶向如细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)或抑制性受体程序性死亡I (H)-I)来阻断抑制T细胞激活的信号(Stagg等人，2007，ImmunolRev.220:82-101, Melief,2008, Immunity. 29:372-383, Melero 等人，2007，Nat RevCancer. 7:95-106, ffaldmann, 2006, Annu. Rev Med. 57:65-81, Khawli 等人,2008，Handb.Exp. Pharmacol. 181:291-328,Berinstein, 2007, Vaccine. 25Suppl 2:B72-B88,Mellor.和Munn, 2008, Nat Rev Immunol. 8:74-80)。然而，系统性免疫疗法与剂量限制性毒性副作用有关，比如对于CTLA-4阻断的自体免疫反应(结肠炎、皮炎等)以及对于CD40激动剂的细胞因子释放综合征。虽然这些副作用是可管理的，由于副作用的治疗，不得不观察患者的症状并可能需要住院。这可能会增加患者的不便、增加治疗费用和治疗效果的限制。一种将系统性副作用最小化却保持了系统性抗肿瘤作用的有前景方法是局部免疫疗法。与系统性治疗相比局部免疫疗法对于散播性肿瘤的治疗I)更安全(毒性更小)，2)可以在更低剂量时使用，3)并将产生相似的或改善的抗肿瘤反应，还是系统性的。评价了相对于系统性治疗的局部治疗(瘤旁的=近瘤的、瘤内的、病灶内的等)的临床研究主要基 于IL-2治疗(黑色素瘤和肾癌)。系统性IL-2 (15. 5kDatl/7-14分钟(初始阶段)，各85分钟(第二阶段)治疗与血管渗漏综合征有关，并且治疗窗小(Shaker&Younes，2009, J PharmSci. 98(7) :2268-98)。系统性施用IL-2是批准的施用途径，然而，临床前的和临床数据有力地表明局部施用方案更优选(Shaker&Younes, 2009，J Pharm Sci. 98 (7) : 2268-98，Den等人,2008，Cancer TmmunoI Immunother. 57:931-950)。主要原因是当局部施用时有效剂量更低，获得的毒性就更低。事实上，当肿瘤内施用时IL-2的治疗效果似乎更高。这可能是由于肿瘤中IL-2诱导的血管渗漏的诱导导致大量肿瘤坏死，并有临床前的数据(和一个小型临床研究)证明肿瘤内比瘤旁施用更有效。支持在IL-治疗之后产生系统性、转移性清除免疫力的临床前的数据(Shaker&Younes, 2009，J Pharm Sci. 98(7) :2268-98, Den等人，2008，Cancer TmmunoI Immunother. 57:931-950，DeGroot 等人，2002，Int. J Cancer98:134-140)是重要的。此外，局部施用可改善肿瘤淋巴结引流的通路。还有一个临床研究表明在人类中通过局部施用可以获得系统性转移清除作用(Shaker&Younes, 2009, J PharmSci. 98 (7) : 2268-98, Den 等人，2008, Cancer TmmunoI Immunother. 57:931-950)。Melief 等人的小组(van Mierlo 等人，2002，Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 99:5561-5566, van Mierlo 等人，2004，J Immunol 173:6753-6759)已经证明尽管系统性抗CD40的治疗导致强效的抗CD40作用，这也导致副作用(休克综合征)。当抗CD40抗体肿瘤内注射时没有见到副作用，但是其产生与i.v治疗的小鼠相当的系统性抗肿瘤作用(van Mierlo 等人，2002，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99:5561-5566)。在一侧肋腹肿瘤内治疗的小鼠能够清除对侧中的肿瘤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·托特曼，L·森丁，A·洛斯克哥，S·芒斯保，P·埃尔马克，
申请(专利权)人：鳄鱼生物科学公司，
类型：发明
国别省市：