本发明专利技术总体涉及治疗性化合物，更特别地涉及其中-A和-B如本文所述的下式的3-取代的-8-取代的-3H-咪唑并[5，1-d][1，2，3，5]四嗪-4-酮化合物(在本文统称为38TM化合物)的领域：本发明专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内抑制细胞增殖以及在治疗增殖性病症例如癌症等的用途，和制备此类化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,1-d][1,2,3,5-四嗪-4-酮化合物及其用途的制作方法
本专利技术总体涉及治疗性化合物，更具体涉及3-取代的-8-取代的-3H-咪唑并 四嗪-4-酮化合物(在本文统称为38TM化合物)的领域。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内抑制细胞增殖以及在治疗增殖性病症例如癌症等的用途，和制备此类化合物的方法。 背景为了更详细地描述和充分公开本专利技术及本专利技术所属领域的现状，本申请引用了多篇专利和出版物。这些参考文献各自通过引用整体并入本文，如同明确地且单独地指出每篇单独的参考文献通过引用并入。在整个说明书、包括随附权利要求书中，除非另有说明，否则术语“包含(或包括)”应理解为包括所指出的整数或步骤，或整数组或步骤组，同时也不排除任何其它整数或步骤，或整数组或步骤组。必须注意到，除非上下文另有明确指出，否则在本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。因此，例如，提及的“药用载体”包括两种或多种此类载体的混合物等。本文中的范围通常表达为从“约”一特定数值和/或至“约”另一特定数值。当用这样的范围表达时，另一个实施方案包括从一特定值和/或至另一特定值。类似地，当数值前用“约”表示其为近似值时，应该理解为该具体数值形成了另一个实施方案。本公开包括可用于理解本专利技术的信息。这并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与现在要求保护的专利技术有关，或者明确或含蓄引用的任何出版物是现有技术。替莫哔胺替莫唑胺(也被称为3，4_ 二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并-l，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺；8-氨甲酰基-3-甲基咪唑并-l，2，3，5-四嗪-4(3H)_酮；methazolastone ；M & B 39831 ;CCRG_81045 ;NSC_362856 ；Temodal ；Temodar)是用作烷化剂的众所周知的抗肿瘤剂。其主要应用是用于治疗脑癌(例如神经胶质瘤)。Me、人 ^ NI, "L/ 替莫唑胺 ^C-NH7 o/替莫唑胺是前药，在多步途径中首先断裂以释放不稳定的单甲基三氮烯(MTIC)，然后其经历蛋白水解性断裂以产生高反应性甲基化剂(甲烷重氮盐离子)和5-氨基咪唑-4-甲酸胺(参见例如 Arrowsmith 等人,2002, I. Med. Chem. , Vol. 45, pp. 5458-5470)。该方法的支持来自于碳酸钠水溶液中MTIC与替莫唑胺降解的分离(参见例如Stevens等人，1984，T. Med. Chem.，Vol. 27，pp. 196-201)。生理pH附近仅有小pH窗，其中替莫唑胺的开环伴随着甲基化模式的MTIC的断裂。 源自MTIC(或替莫唑胺)的甲烷重氮盐活性种类被认为对DNA中的三个或更多个鸟嘌呤段的鸟嘌呤残基共价甲基化(参见例如Hartley等人,1988, Carcinogenesis,Vol. 9，pp. 669-674 ；Clark 等人，1995，T. Med. Chem.，Vol. 38，pp. 1493-1504)。DNA 甲基化的显著位点是鸟嘌呤残基的0-6位，并且表达高水平DNA修复蛋白0(6)-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT ;也被称为AT酶)的肿瘤固有地对药物具有抗性(参见例如Wedge等人，1996, Br. I. Cancer, Vol. 74, pp. 1030-1036 ；Lee 等人，1994, Br. I. Cancer, Vol. 69,pp. 452-456.)。这些研究已有综述(参见例如 Stevens 和 Newlands, 1993,Eur. I. Cancer,Vol. 29A, pp. 1045-1047 ；Newlands 等人，1997, Cancer Treat. Rev. , Vol. 23, pp. 35-61)。0-6鸟嘌呤甲基化是细胞毒性(抗肿瘤)损害，因为其在DNA复制期间引起与胸腺嘧啶的碱基错配。除非被MGMT修复，否则在子链上的错配由错配修复蛋白所识别，这触发胸腺嘧啶切除和再插入的无效循环，导致永久性DNA链断裂。在我们关于影响肿瘤对替莫唑胺的响应的分子决定簇的理解的重要发展中，目前清楚的是，启动子甲基化状态(在MGMT基因的CpG序列中的胞嘧啶C-5)是胶质母细胞瘤患者临床结果的强预估因子(参见例如Hegi等人,2004, Clin. Cancer Res. Vol. 10,pp. 1871-1874 ；Hegi 等人，2005，New England J. Med.，Vol. 352，pp. 997-1003)。MGMT 基因切断的肿瘤，如在某些脑肿瘤中，不能修复0-6鸟嘌呤损害并且对替莫唑胺特别敏感。相反，MGMT修复基因接通、导致高细胞水平MGMT的大多数常见肿瘤可修复0_6鸟嘌呤损害并且对药物具有抗性。该渐成性特征相当大地限制了替莫唑胺作用的范围以及其对癌症市场的渗透。为了克服这些缺陷，新策略提议，可以开发结构上与替莫唑胺相关以及保留该药物有利的药物特性的化合物-例如合成的容易性、酸稳定性、口服生物利用度、没有代谢并发症、跨过血脑屏障传输和可接受的毒理学特性，其在DNA中鸟嘌呤的0-6残基(即未甲基化)处产生备选的抗肿瘤损害，然而这种损害不能被MGMT修复。此类化合物不仅有可能保留对抗所有脑瘤的有用的治疗活性，而且可能具有对抗目前对替莫唑胺具有内在抗性的那些主要杀伤肿瘤类型(例如肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、前列腺癌、黑素瘤)的治疗活性。替莫唑胺是1993年11月9月授权给Lunt等人的美国专利No5，260，291的授权权利要求13的主题。某些3-取代的-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并 四嗪_8_甲酰胺(3TM)化合物记载在2008年12月16日提交的国际专利申请号PCT/GB2008/004140中(于2009 年 6 月 25 日以 TO 2009/077741 公开)。专利技术概述本专利技术的一方面涉及本文所述的某些3-取代的-8-取代的-3H-咪唑并四嗪-4-酮化合物(在本文统称为38TM化合物)。本专利技术的另一方面涉及包含本文所述的38TM化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的组合物(例如药物组合物)。本专利技术的另一方面涉及制备组合物(例如药物组合物)的方法，其包括将本文所述的38TM化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合的步骤。本专利技术的另一方面涉及体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进展、促进细胞凋亡或这些一种或多种的组合的方法，其包括将细胞与有效量的本文所述的38TM化合物相接触。 本专利技术的另一方面涉及治疗方法，其包括给需要治疗的受治疗者施用治疗有效量的本文所述的38TM化合物、优选以药物组合物的形式。本专利技术的另一方面涉及本文所述的38TM化合物用于经疗法治疗人体或动物体的方法。本专利技术的另一方面涉及本文所述的38TM化合物在制备用于治疗的药剂中的用途。在一个实施方案中,所述治疗是治疗增殖性病症。在一个实施方案中,所述治疗是治疗癌症。在一个实施方案中，所述治疗是治疗肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠直肠癌、黑素瘤、肾癌、前列腺癌、食管癌、头颈鳞癌或神经胶质瘤。在一本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·休默索恩，M·F·G·史蒂文斯，D·卡森，
申请(专利权)人：法米诺克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。