本发明专利技术公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。这种化合物可由式(I)表示，其中Y、Z、R1和s在本文中进行了定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺相关申请的交叉引用本专利申请要求各自提交于2009年4月22日的美国临时专利申请61/171658和61/171649的优先权，将它们全文以引用方式并入本文。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述的本专利技术的研究或开发不是联邦资助的。
技术介绍
大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。A9-四氢大麻酹是源自大麻的主要活性成分且为大麻素受体的激动剂(Pertwee，Brit J Pharm acol，2008，153，199-215)。已克隆了两种大麻素G蛋白偶联受体，即I型大麻素受体(CB1Matsuda等人,Nature, 1990,346，561-4)和 2 型大麻素受体(CB2Munro 等人，Nature, 1993，365，61-5)。CB1 在脑区如下丘脑和伏隔核中中枢表达，以及在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中外周表达(DiMarzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫细胞，如单核细胞中表达(Pacher 等人,Amer J Physiol, 2008, 294,Hl 133-H1134),并在某些情况下在脑(Benito等人，Brit J Pharmacol, 2008,153, 277-285)、骨豁肌(Cavuoto 等人，Biochem BiophysRes Commun, 2007, 364,105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579,246-252)中表达。使用合成的激动剂获得的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1/CB2参与的增强的大麻素信号传导在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravat等人，J Neurobiol，2004，61，149-60 ；Guindon 等人，Brit J Pharmacol, 2008，153，391-334)。有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG) (Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol, 1995, 50,83-90 ;Sugiura 等人,BiochemBiophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain, 2004,109, 319-27),从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证实在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain，2002，100，203-9)。对于2-AG,在思尾测定法(Mechoulam 等人,Biochem Pharmacol, 1995, 50,83-90)和热板测定法(Lichtman等人,J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定法中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，达到了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol,1998，353，23-31)。这些“伙伴” 2-单酰甘油是内源脂质，它们与2-AG 一起释放并增强内源性大麻素信号传导，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成的MGL抑制剂URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol,2007，152,787-794)。虽然使用合成大麻素激动剂已确实证明增强的大麻素信号传导产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作 用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG (最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号传导，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂可潜在地用于治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des, 2000,6,1361-80 ;Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol, 2007,152,624-632 ；McCarberg Bill 等人,AmerJ Ther，2007，14，475-83)以及青光眼和由眼内压升高造成的疾病状态(Njie，Ya Fatou ；He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res.,2008,87(2) :106-14)。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐权利要求1.ー种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中 组b)为i)C6_1Q芳基； ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并Pl唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、噻吩基、9H-咔唑基、6，7，8，9-四氢-5H-咔唑基和苯并咪唑基； iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基含有氮原子吋，所述氮原子任选被取代基取代，所述取代基选自C3_7环烧基擬基；苯基；苯基擬基；苯基横酸基；苯基(Cy)烷基；((V4烷基)氨基羰基；(^_6烷基羰基；(V4烷基羰基-Ch烷基；(^_4烷基磺酰基；嘧啶基；和CV4烷氧基羰基；其中C3_7环烷基羰基、苯基、苯基羰基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代； 并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子上被氧代基取代，并且任选独立地被一至两个另外的取代基取代，所述取代基选自苯基、漠代基和甲基； iv)9-甲基-9H-咔唑-3-基；或 V) 6，7，8，9-四氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·卞，K·M·谢瓦利耶，P·J·康诺利，C·M·弗罗尔斯，S·林，L·刘，J·马布斯，M·J·马切拉格，M·E·麦唐奈，P·M·皮蒂斯，Y·张，S·张，J·克莱门特，B·朱，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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