本发明专利技术涉及通式I的6种具有免疫抑制活性的饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯，在饱和脂肪链醇中n＝6、8、10、12、14或16，还涉及它们的制备方法，本发明专利技术通过研究所述的饱和脂肪链醇对脾淋巴细胞丝裂原增殖反应的抑制作用、对巨噬细胞吞噬活性的抑制作用以及对小鼠耳后心肌移植后的存活时间，实验结果进一步表明本发明专利技术的化合物具有优秀的免疫抑制作用，在制备免疫抑制药物中具有广泛的应用前景。His-Gly-Glu-Asp[OCH2(CH2)nCH3]-OCH2(CH2)nCH3??I。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别涉及一种通式I的6种具有免疫抑制活性的双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯，还涉及它们的制备方法，以及其在作为免疫抑制剂中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
数千年前，人们就曾设想用正常的器官组织来置换病变的器官组织，但20世纪前的移植除角膜移植外，大部分是失败的。直到20世纪40年代，英国外科医生Mdewaar应用家兔皮肤移植的实验模型，初次论证了器官组织移植中出现的排斥反应本质上是一种免疫应答反应，从而奠定了移植免疫学的基础。80年代以后，有效的免疫抑制剂如环抱素A及 FK506等的发现及应用，使移植器官的存活时间进一步延长，但是由于临床用药普遍存在易降解，生物利用度低，脂溶性差，难以透过生物膜等缺点，所以亟待研究药剂纳米包材去改善这些不足之处。两亲性肽因其能自组装成明确的纳米纤维结构而受到广泛重视，从纳米技术到组织工程，在许多领域得到应用。而且由于两亲性肽化学结构的多样性和易于合成，必将成为生物医药和生物材料领域新的研究热点。专利技术人认识到，具有免疫抑制活性的尿毒素肽是从人体内分离出来的具有免疫抑制活性的内源性肽。从结构修饰增加肽的脂溶性的设计思想出发以提高其在体内的生物利用度。按照这种构想，专利技术人发现尿毒素肽与脂肪链偶联确实具有免疫抑制活性。于是，专利技术人提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术所要解决的第一个技术问题是，提供通式I的6种具有免疫抑制活性的双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯(用9a_f表示)His-Gly-Glu-Asp -OCH2 (CH2) nCH3 I通式I 中的 n = 6、8、10、12、14 或 16 ;其中，9a中 n = 6 ；9b 中 n = 8 ；9c 中 n = 10 ；9d 中 n = 12 ；9e 中 n = 14 ；9f 中 n=16 ；本专利技术所要解决的第二个技术问题是，提供通式I的6种具有免疫抑制活性的双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯的制备方法；具体的包括以下步骤(I)在(Boc)2O和NaOH存在下将甘氨酸转化为N-叔丁氧羰基甘氨酸；(2)在(Boc) 20和NaOH存在下将天冬氨酸转化为N-叔丁氧羰基天冬氨酸；(3)在(Boc)2O和三乙胺存在下将组氨酸转化为N-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-组氨酸；(4)在二环己基羰二亚胺(DCC)、N_羟基苯并三氮唑(HOBt)、无水四氢呋喃(THF)存在下将N-叔丁氧羰基天冬氨酸与两倍量的饱和脂肪醇缩合，生成双饱和脂肪醇N-叔丁氧羰基天冬氨酸酯；(5)在氯化氢-乙酸乙酯中将双饱和脂肪醇N-叔丁氧羰基天冬氨酸酯脱除叔丁氧羰保护基，生成双饱和脂肪醇天冬氨酸酯；(4)在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、无水四氢呋喃存在下将N°_叔丁氧羰基苄基谷氨酸与双饱和脂肪醇天冬氨酸酯 缩合，生成双饱和脂肪醇N°-叔丁氧羰基苄氧基谷氨酸天冬氨酸酯；(6)在氯化氢-乙酸乙酯中将双饱和脂肪醇N°-叔丁氧羰基苄氧基谷氨酸天冬氨酸酯脱除叔丁氧羰保护基，生成双饱和脂肪醇苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯；(7)在无水四氢呋喃中，在二环己基羰二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下将双饱和脂肪醇苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯与N-叔丁氧羰基甘氨酸缩合，生成双饱和脂肪醇N-叔丁氧羰基甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯；(8)在氯化氢-乙酸乙酯存在下将双饱和脂肪醇N-叔丁氧羰基甘氨酰苄基谷氨酰天冬氨酸酯脱除叔丁氧羰基，生成双饱和脂肪醇甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯；(9)在无水四氢呋喃中，在二环己基羰二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下将双饱和脂肪醇甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯与N-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-组氨酸缩合，生成双饱和脂肪醇N-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基组氨酰甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯；(10)在氯化氢-乙酸乙酯中将双饱和脂肪醇N-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基组氨酰甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯脱除叔丁氧羰基，生成双饱和脂肪醇组氨酰甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯；(11)在无水乙醇中，在Pd/C存在下将双饱和脂肪醇组氨酰甘氨酰苄氧基谷氨酰天冬氨酸酯氢解，生成双饱和脂肪醇组氨酰甘氨酰谷氨酰天冬氨酸酯，即得。本专利技术所要解决的第三个技术问题是，评价6种双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯对小鼠脾淋巴细胞对丝裂原的增殖反应的抑制作用；本专利技术所要解决的第四个技术问题是，评价6种双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯对巨噬细胞吞噬活性的抑制作用；本专利技术所要解决的第五个技术问题是，评价6种双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯的自主装性能；本专利技术所要解决的第六个技术问题是，评价6种双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四妝酷小鼠耳后心肌组织移植存活时间；本专利技术通过研究所述的饱和脂肪链醇对脾淋巴细胞丝裂原增殖反应的抑制作用、对巨噬细胞吞噬活性的抑制作用以及对小鼠耳后心肌移植后的存活时间，进一步表明了本专利技术的化合物具有优秀的免疫抑制作用，在制备免疫抑制剂药物中具有广泛的应用前景。本专利技术的双饱和脂肪链醇Glu-Asp-Gly-Asp四肽酯的用途之一是在制备免疫抑制剂中的用途；本专利技术的双饱和脂肪链醇Glu-Asp-Gly-Asp四肽酯的用途之二是在制备免疫抑制药质体中的用途。本专利技术的双饱和脂肪链醇Glu-Asp-Gly-Asp四妝酯的用途之二是在制备微乳或脂质体靶向药物中的用途。附图说明图I为通式I的6种具有免疫抑制活性的双饱和脂肪链醇His-Gly-Glu-Asp四肽酯的合成路线；i)无水THF、DCC、H0Bt和NMM ；ii)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液；iii)无水乙醇、Pd/C 和 H2 ; I-9a n = 6、l_9b n = 8、l_9c n = 10，l_9d n = 12，l_9e n = 14，l-9f n = 16 ；图2为9b在水溶液中形成的纳米球的代表性透射电镜照片。缩略术语THF 四氢呋喃HOBt N-羟基苯并三氮唑DCC 二环己基羰二亚胺 DCU 二环己基脲NMM N-甲基吗啉TLC 薄层色谱Boc 叔丁氧羰基具体实施例方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例 I 制备 Boc-Asp -OCH2 (CH2) 6CH3 (Ia)将I. Ig(4. 8mmol)Boc-Asp-OH溶于20mL无水THF,冰浴下向得到的溶液中加入I.5g(l. 2mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，并使其完全溶解。10分钟后加入2. 3g(l. 2mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)。得到反应液(I)，待用。冰浴下把I. 5g(IJmmol)CH3(CH2)6CH2OH悬浮于20ml无水THF中，然后加入ImLN-甲基吗啉(NMM)，调pH 8_9。搅拌35分钟，得到反应液(II)，待用。冰浴下把反应液(I)加入反应液(II)中，冰浴条件下搅拌lh，再室温搅拌12h, TLC(乙酸乙酯/石油醚=2 I)显示Boc-Asp消失。滤除二环己基脲(D⑶)，减压除去THF。残留物用50mL乙酸乙酯溶解。得到的溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I的6种具有免疫抑制活性的双饱和脂肪链醇His？Gly？Glu？Asp四肽酯：His？Gly？Glu？Asp[OCH2(CH2)nCH3]？OCH2(CH2)nCH3？？I通式I中的n＝6、8、10、12、14或16。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，李婕，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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