告达亭衍生物，其药物组合物及其用途制造技术

下述通式（Ⅰ）的告达亭衍生物，其中R1，R2，R3，R4单独为和/或其组合为：芳香酰基、取代芳香酰基、杂芳酰基、取代杂芳酰基、二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-或无机酸基；HOOC-M-CO-中的M为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基、或烯烃基。以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。（Ⅰ）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，具体地说，涉及告达亭衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。
技术介绍
乙型肝炎病毒(h印atitis B virus，HBV)导致的乙型病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎已经严重影响人类健康，是影响人类寿命的九大疾病之一。据世界卫生组织报道，全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者，其中约3亿人为慢性终身感染并发病。中国属于乙型病毒性肝炎的高流行区，中国的慢性HBV携带者可能超过I. 2亿，约占全世界的慢性HBV感染者的1/3。 乙肝疫苗在防止HBV感染过程中起到了很重要的作用，但是疫苗对已经感染者无效。抗HBV治疗药物主要针对清除或持久抑制HBV的复制，以减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。目前抗乙肝病毒药物分为免疫调节剂、核苷类和中药等药物。临床上用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有干扰素(IFN-a和聚乙二醇(PEG) IFN-a )等。在国内上市的核苷类药物有拉米夫定(Lamivudine，3-TC)、阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil, ADV)>恩替卡韦(Entecavir, ETV)、替诺福韦(Tenofovir)、替比夫定(Telbivudine, LdT)。在其他国家上市和进行临床研究的核苷类抗HBV药物还有恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)、克拉夫定(Clevudine, L2FMAU)、泛昔洛韦(Famciclovir, FCV)、帕拉德福韦(Pradefovir)、泛托西他滨(Valtorcitabine)、依夫西他滨(Elvucitabin)等。核苷类药物主要是通过抑制HBVDNA逆转录酶的活性而发挥抗HBV作用，具有强的抗HBV作用，患者耐受性良好等优点，但是有停药后易复发，引起病情恶化，甚至发生肝脏失代偿，以及长期治疗后产生耐药性等缺点，一些药物还可导致头疼，恶心，腹泻等副作用。由于核苷类抗HBV药物的耐药性及副作用，寻找结构新颖、新的作用机制的非核苷类药物已经成为了研究热点。我国研制的联苯双酯和双环醇是具有降酶作用治疗乙肝的药物。充分利用天然抗HBV物质，从丰富的天然药物资源中寻找有效成分，或以其为先导物进行结构修饰，开发活性更强的抗HBV药物，对新药研究与开发具有重要意义。基于本专利技术的抗HBV随机筛选，发现告达亭衍生物具有抗HBV作用。告达亭衍生物是以植物中存在的告达亭(caudatin)为原料，采用化学合成方法所得到的系列化合物。告达亭在萝摩科鹅绒藤属(Cynanchum )植物白首乌(Cynanchum auricula turn )(陈纪军等 云南植物研究，1989，11 (3)，358-360, 1990, 12(2) : 197-210)、青羊参iCynanchum otophyllum) (Mu Quanzhang et al. Scientia Sinica (Series B)， 1986,29 (3)，295-301, )^Cynanchum caudatum (Tsukamoto S et al. Chem Pharm Bull, 1985,33: 2291-2304 )等植物中以苷的形式大量存在。文献报道告达亭及其苷对实验癌细胞均有较强的抑制作用，告达亨及告达亨_2，6-二去氧-3-0-甲基-P-D-卩比喃加拿大麻糖苷的活性最好，对人肝癌细胞SMMC-7721的IC5tl分别为24. 95和13. 49 u M 。1996 年 Simon Gibbons 报道 3_0_ 脂肪酰基((；_6)的告达亭衍生物具有抗癌活性。现有技术中没有本专利技术提供的告达亭衍生物及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新的具有药用价值的化合物达亭衍生物(I)，其中含有治疗乙型肝炎有效量的化合物告达亭衍生物(I)及药用载体或赋形剂的用于治疗乙型肝炎药物组合物，其制备方法，该化合物或其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案 专利技术提供了一种新的具有药用价值的化合物达亭衍生物(I)。权利要求1.具有下述通式(I)的告达亭衍生物，2.根据权利要求I所述的通式(I)的告达亭衍生物，其中 所述的芳香酰基是具有苯环的芳香酰基； 所述的取代芳香酰基是具有苯环的芳香酰基的苯环上具有不同取代基的取代芳香酰基，其中的取代基是烧基、轻基、烧氧基、乙酸氧基、齒素、硝基、氣基、取代氣基，取代基的位置是苯环的2、3、4、5、6位单取代或二取代或三取代或四取代或五取代； 所述的杂芳香酰基是芳环上含氮原子、或氧原子、或硫原子的六元或五元杂环或五并六元环； 所述的取代杂芳酰基，其中的取代基是烷基、卤素、烷氧基； 所述的二元羧酸单酰基H00C-M-C0-中的M为Cy的烷基或C2_4的烯烃基； 所述的无机酸基是磷酸基或磺酸基。3.根据权利要求I或2所述的通式(I)的告达亭衍生物，其中 所述的芳香酰基是苯甲酰基、苯乙酰基、桂皮酰基即苯丙烯酰基； 所述的取代芳香酰基是3-甲氧基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、咖啡酰基、阿魏酰基、异阿魏酰基、(邻或间或对)香豆酰基、(2-或3-或4_)甲氧基桂皮酰基、(2-或3-或4_)甲基桂皮酰基、(2-或3-或4_)氟桂皮酰基、(2-或3-或4_)氯桂皮酰基、(2-或3-或4_)溴桂皮酰基、(2-或3-或4_)三氟甲基桂皮酰基、(2-或3-或4_)三氟甲氧基桂皮酰基、3，5- 二氟桂皮酰基、3，4-亚甲氧基桂皮酰基、3，4，5-三甲氧基桂皮酰基； 所述的杂芳香酰基是吡啶酰基、吡唑酰基、苯并呋喃酰基、苯并吡喃酰基、苯并噻吩酰基、吲哚酰基、噻唑酰基； 所述的取代杂芳香酰基是2-甲氧基-5-吡啶酰基、2-氟-5-吡啶酰基、5-溴-2-吡啶酰基、3-甲氧基-5-噻唑酰基、I-甲基-I氢-5-吡唑酰基。4.药物组合物，含有权利要求I所述的通式(I)的告达亭衍生物及可药用载体或赋形剂。5.权利要求I一 3所述的通式(I )的告达亭衍生物在制备药物中的应用。6.权利要求I一 3所述的通式(I )的告达亭衍生物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物中的应用。7.权利要求I一 3所述的通式(I )的告达亭衍生物在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。8.权利要求4所述的药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物中的应用。9.权利要求4所述的药物组合物在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。10.制备权利要求I所述的通式(I)的告达亭衍生物的方法，其特征在于告达亭、适当的羧酸或酰氯、4-二甲胺基吡啶的二氯甲烷溶液中加入N，N-二环己基碳二亚胺，过滤除去白色沉淀，减压回收二氯甲烷，得粗品；或在适当酸酐/吡啶体系中室温搅拌反应疒24小时，稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水分别洗涤，干燥后减压蒸干，得粗品；粗品经硅胶柱层析，用石油醚丙酮洗脱得告达亭衍生物。全文摘要下述通式(Ⅰ)的告达亭衍生物，其中R1，R2，R3，R4单独为和/或其组合为芳香酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述通式（Ⅰ）的告达亭衍生物，（Ⅰ）其中R1，R2，R3，R4单独为和/或其组合为：芳香酰基、取代芳香酰基、杂芳酰基、取代杂芳酰基、二元羧酸单酰基HOOC？M？CO？或无机酸基；HOOC？M？CO？中的M为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基、或烯烃基。2011101355036100001dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，王立军，张雪梅，马云保，罗杰，黄晓燕，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：