用于诊断剂和治疗剂的递送系统技术方案

本发明专利技术提供一种穿梭试剂和利用该穿梭试剂促进治疗分子或诊断分子转运到CNS中的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及LRP8-结合穿梭试剂和使用该穿梭试剂的方法。本专利技术还涉及促进治疗分子或诊断分子转运到CNS中的方法。背景神经病症代表全球死亡和残疾的主要原因。尽管有广泛的进展，目前的治疗选择在许多方面保持受到限制。这种局限性的一个原因在于脑仅允许特定类型的分子进入。尽管这种限制性的进入有助于脑的保护，但是这也意味着多种潜在有用的化合物不能渗入中枢神经系统(CNS)，因此不能在某些神经病症或其他CNS疾病中发挥治疗活性或者不能用于某些神经病症或其他CNS疾病的诊断。本专利技术代表了在提供所需要的分子靶向进入CNS 方面的进展(在其他情况下该分子穿过血脑屏障(BBB)的能力是有限的)。此外，本专利技术描述了在递送这样的分子时获得高的脑选择性的方法。概述本专利技术提供促进治疗性化合物和诊断性化合物穿过血脑屏障递送到CNS中的组合物和方法。在一个实施方案中，本专利技术提供包含LRP8-结合分子和至少一种CNS-活性化合物的组合物。在一个方面中，所述LRP8-结合分子缀合到所述至少一种CNS-活性化合物上。在一个这样的方面中，所述缀合是所述LRP8-结合分子与所述至少一种CNS-活性化合物之间的共价连接。在另一个这样的方面中，所述缀合通过接头进行。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子选自LRP8的天然配体、LRP8的天然配体的片段、LRP8的天然配体的修饰形式和LRP8的天然配体的修饰形式的片段。在一个这样的方面中，所述LRP8的天然配体选自颤蛋白(reelin)和含硒蛋白质P (selenoprotein P)。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子是抗体。在一个这样的方面中，所述抗体是多特异性抗体。在另一个这样的方面中，所述抗体选自单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体和结合LRP8的抗体片段。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子不与一种或多种LRP8的天然配体竞争与LRP8的结合。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子与一种或多种LRP8的天然配体竞争与LRP8的结合。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子结合LRP8的细胞外结构域。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子优先结合在脑中表达的LRP8。在另一个方面中，所述CNS-活性化合物选自治疗性化合物和诊断性化合物。在一个这样的方面中，所述治疗性化合物选自神经营养因子和化合物以治疗或预防下列各项中的一种或多种神经病(neuropathy),淀粉样变性(amyloidosis),癌症,眼科疾病或病症(ocular disease or disorder),病毒或微生物感染(viral or microbial infection),炎症(inflammation),缺血(ischemia),神经变性疾病(neurodegenerative disease),发作(seizure)，行为障石寻(behavioral disorder)和溶酶体忙积病(lysosomal storagedisease)。在一个这样的方面中，所述治疗性化合物选自治疗帕金森病(Parkinson’sdisease)的化合物和治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)的化合物。在另一个这样的方面中，所述诊断性化合物是特异性结合CNS靶标的标记的肽或抗体。在另一个方面中，所述LRP-结合分子与LRP8的结合实现所述CNS-活性化合物穿过血脑屏障的转运。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药物制剂，其包含含有LRP8-结合分子和至少一种CNS-活性化合物的组合物和药用载体。在一个方面中，所述药物制剂还包含另外的治疗剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供通过调节LRP8的表达、稳定性或活性而调节哺乳动物中CNS-活性化合物穿过血脑屏障的转运的方法。在一个方面中，靶向通过LRP8-结合分子的方式进行并且增加所述CNS-活性化合物的转运。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子和所述CNS-活性化合物同时施用给哺乳动物。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子缀合到所述CNS- 活性化合物上。在一个这样的方面中，所述LRP8-结合分子与所述CNS-活性化合物之间的缀合选自共价缔合、利用接头的缔合以及在同一多特异性抗体中作为不同的结合结构部分。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子选自LRP8的天然配体、LRP8的天然配体的片段、LRP8的天然配体的修饰形式和LRP8的天然配体的修饰形式的片段。在一个这样的方面中，所述LRP8的天然配体选自颤蛋白和含硒蛋白质P。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子是抗体。在一个这样的方面中，所述抗体是多特异性抗体。在另一个这样的方面中，所述抗体选自单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体和结合LRP8的抗体片段。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子不与一种或多种LRP8的天然配体竞争与LRP8的结合。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子与一种或多种LRP8的天然配体竞争与LRP8的结合。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子结合LRP8的细胞外结构域。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子优先结合在脑中表达的LRP8。在另一个方面中，所述CNS-活性化合物选自治疗性化合物和诊断性化合物。在一个这样的方面中，所述治疗性化合物选自神经营养因子和化合物以治疗或预防下列各项中的一种或多种神经病，淀粉样变性，癌症，眼科疾病或病症，病毒或微生物感染，炎症，缺血，神经变性疾病，发作，行为障碍和溶酶体贮积病。在另一个这样的方面中，所述治疗性化合物选自治疗帕金森病的化合物和治疗阿尔茨海默病的化合物。在另一个这样的方面中，所述诊断性化合物是特异性结合CNS靶标的标记的肽或抗体。在另一个方面中，所述哺乳动物是人。在另一个方面中，所述LRP8-结合分子和所述CNS-活性化合物与一种或多种另外的治疗剂联合施用。在一个这样的方面中，所述LRP8-结合分子和所述CNS-活性化合物与药用载体联合施用。在另一个实施方案中，本专利技术提供通过靶向LRP8调节CNS-活性化合物穿过包括紧密连接的血管内皮细胞层转运的方法。在另一个实施方案中，本专利技术提供治疗患有CNS疾病或CNS病症的个体的方法，其包括给所述个体施用有效量的组合物或任意前述组合物的一种药物制剂或多种药物制剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种在患有CNS疾病或CNS病症的个体中减少或预防CNS疾病或CNS病症的严重性、持续时间或症状的方法，其包括给所述个体施用有效量的所述组合物或任意前述组合物的一种药物制剂或多种药物制剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供诊断个体中的CNS疾病或CNS病症的方法，其包括给所述个体施用有效量的所述组合物或任意前述组合物的一种药物制剂或多种药物制齐U，显现或定量在所述个体脑中的所述CNS-活性化合物，并且将该结果与来自具有已知的CNS疾病或病症实例的个体或不具有CNS疾病或病症的个体的对照结果进行比较。在另一个实施方案中，本专利技术提供对个体中的CNS疾病或CNS病症分期(staging)的方法，其包括给所述个体施用有效量的所述组合物或任意前述组合物的一种药物制剂或多种药物制剂，显现或定量在所述个体脑中的所述CNS-活性化合物，并且将该结果与来自具有已知分期的CNS疾病或CNS病症的个体的对照本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖安·J·沃茨，于蕴华，马克·丹尼斯，佩尔奥拉·弗雷斯克加德，斯蒂芬·塔姆，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：