雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供被配制成延长释放可用于治疗神经变性疾病，尤其是帕金森病和对神经系统的损伤的活性化合物的各种药物组合物，尤其是用于口服施用的药物组合物。包括在这些组合物内的活性化合物优选地选自N‑炔丙基‑1‑氨基茚满、其对映体或其药学上可接受的盐，更优选地雷沙吉兰或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及被配制成延迟释放活性化合物的药物组合物，所述活性化合物可用于治疗神经变性疾病、尤其是帕金森病，和对神经系统的损伤。
技术介绍
若干炔丙胺衍生物已经显示出选择性地抑制单胺氧化酶(MAO) -B和/或MAO-A活性，这使单胺能神经递质例如多巴胺失活，且因此适合于治疗神经变性疾病例如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)，其中多巴胺水平是低的。这些化合物还已经显示出通过防止细胞凋亡而免于神经变性。被发现选择性地抑制MAO-B的第一化合物是R- (_) -N-甲基-N-(丙_2_块基)-2_氨基苯丙烧，还被称为L-(-)_丙炔苯并胺、R-(-)-丙炔苯并胺或司来吉兰。除了 PD之外，司来吉兰被公开为有用的其他疾病和病状包括停药(W092/21333，包括从精神兴奋剂、鸦片剂、麻醉剂和巴比妥酸盐停止服药)；抑郁症(us 4, 861,800) ;AD;黄斑变性(US5，242，950);年龄依赖性退化，包括肾功能和认知功能，如由空间学习能力所证明的(US5，151，449);人和非人中的垂体依赖性库欣病(US 5，192，808);人(US 5，387，615)和动物(US 5, 276,057)两者中的免疫系统功能障碍；哺乳动物中的年龄依赖性重量损失(US5，225，446);精神分裂症(US 5，151，419);和各种肿瘤病状，包括癌症例如乳腺癌和垂体癌。W092/17169公开了司来吉兰在治疗神经肌肉和神经变性疾病中和在治疗由于缺氧、低血糖、缺血性中风或创伤造成的CNS损伤中的用途。此外，已经广泛研究了司来吉兰对神经细胞的生物化学影响(参见，例如，Tatton, 1993 ;和Tatton和Greenwood, 1991)。US6，562, 365公开了去甲基司来吉兰用于司来吉兰响应性疾病和病状的用途。雷沙吉兰，即R(+)-N_炔丙基-I-氨基茚满，是高度有效的选择性的不可逆的MAO-B抑制剂，已经在欧洲、以色列和在美国中以名称AZlLliCT'或AGILEGT (TevaPharmaceutical Industries Ltd. ,Petach Tikvah, Israel)被批准用于治疗H)。已经表明雷沙吉兰展示出对细胞培养物和体内中的各种损伤的神经保护活性和抗凋亡影响(Youdim和Weinstock，2002a)。构成通过雷沙吉兰的神经保护的基础的机理已经在培养物中的多巴胺能的SH-SY5Y和PC 12细胞中针对由N-甲基(R)去甲猪毛菜碱、过氧亚硝基供体N-吗啉代-斯德酮亚胺(SIN-I)、6_羟多巴胺以及血清和神经生长因子撤除导致的细胞凋亡进行研究(Youdim 等人，2001b ；Akao 等人，1999,2002 ；Maruyama 等人，2001a, 2001b, 2002)。雷沙吉兰和其药学上可接受的盐因为可用于治疗ro、记忆障碍、阿尔茨海默型痴呆、抑郁症和多动综合征而首先被公开在US专利号5，387，612、5，453，446、5，457，133、5，576，353,5, 668，181,5, 786，390,5, 891，923 和 6，630，514 中。4-氟-N-炔丙基-I-氨基却满、5-氟-N-炔丙基-I-氨基却满和6-氟-N-炔丙基-I-氨基却满衍生物因为相同的目的而被公开在 US 5，486，541。US 专利号 5，519，061,5, 532，415,5, 599，991,5, 744，500、6，277，886,6, 316，504,5, 576，353,5, 668，181,5, 786，390，、5，891，923 和 6，630，514 公开雷沙吉兰和其药学上可接受的盐，因为其可用于治疗另外的适应症，尤其是，情感疾病、神经缺氧或缺氧症、神经变性疾病、神经中毒损伤、中风、脑缺血、头部损伤、脊髓损伤、精神分裂症、注意力缺失症、多发性硬化和戒断症状。US 6，251，938描述了 N-炔丙基-苯乙胺化合物，且US专利号6，303, 650、6，462，222和6，538，025描述了 N-炔丙基-I-氨基茚满和N-炔丙基-I-氨基四氢萘化合物，因为其可用于治疗抑郁症、注意力缺失症、注意缺陷多动障碍、图雷特综合征、AD和其他痴呆例如老年性痴呆、帕金森型痴呆、血管性痴呆和路易体痴呆症。先前的工作已经表明，雷沙吉兰和相关的炔丙胺衍生物通过防止由胱天蛋白酶3的通透性转运和活化、甘油醛-3-磷酸脱氢酶的核移位以及核小体DNA片段化细胞调亡过程造成的线粒体膜电位(Δ ΨΠ1)的前调亡下降来抑制线粒体中开始的调亡级联(Youdim和ffeinstock, 2002b)。在受控的单疗法中且作为左旋多巴的添加剂，雷沙吉兰已经显示出抗帕金森活性。两种包含氨基甲酸酯部分的雷沙吉兰类似物已经被合成，试图组合雷沙吉兰的MAO抑制性和神经保护性与利斯的明的胆碱酯酶(ChE)-抑制活性，利斯的明是一种在AD 患者中具有已被证明的功效的药物。这些类似物是具有ChE以及MAO-A和MAO-B抑制活性两者的氨基甲酸(N-炔丙基-(3R)氨基茚满-5基)-乙基甲酯(TV3326)和其S-异构体 TV3279，TV3279 是 ChE 的抑制剂，但不是 MAO 的抑制剂(Weinstock，1999 ；Grossberg 和Desai, 2001)。与雷沙吉兰相似，TV3326和TV3279具有对抗各种损伤的神经保护性质，这些神经保护性质不依赖于ChE和MAO抑制活性，但可以源自炔丙胺部分的一些固有的药理学活性(Youdim和Weinstock, 2002a)。此外,这些化合物经由蛋白激酶C的活化和有丝分裂原活化的蛋白激酶通路刺激神经营养性/神经保护性非淀粉样能-可溶性蛋白样前体蛋白(sAPPP)的释放(Yogev-Falach, 2002)。因此,这些药物可以影响潜在的淀粉样能衍生物的形成且可以具有用于治疗AD的临床价值。US 5，169，868、US 5，840，979 和 US 6，251，950 公开了作为选择性的 MAO-B 抑制齐U、神经保护和细胞拯救剂的脂族炔丙胺。导向化合物(R)-N-(2-庚基)甲基-炔丙胺已经被表明是有效的MAO-B抑制剂和抗凋亡剂(Durden等人，2000)。许多年前，炔丙胺被报告是基于机理的含铜的牛血浆胺氧化酶(BPAO)的抑制剂，尽管功效不大。US 6，395，780公开了作为弱的甘氨酸-分裂系统抑制剂的炔丙胺。
技术实现思路
已经发现，根据本专利技术，以持续释放方式施用雷沙吉兰，随后，相比于由急性施用得到的对药物的暴露，对药物的暴露被显著延长，对于获得对抗对CNS的各种损伤的最佳神经保护可能是关键性的。更特别地，尽管在帕金森病(PD)的N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)-小鼠模型中急性施用增加剂量的雷沙吉兰(O. 1,0. 12或O. 15mg/kg)实际上对小鼠的多巴胺水平具有相似的影响，但相比于首次接受试验的小鼠，导致多巴胺含量增加至约60%，相比于首次接受试验的小鼠，在24小时时间内以持续释放方式施用相同的三个剂量的药物导致显著的剂量响应，其中多巴胺水平分别是57^^74%和88%，表明在MPTP治疗过的小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约拉姆·塞拉，纽里特·利夫纳，I·拉米斯道夫，托默·玛德蒙，
申请(专利权)人：图必制药公司，
类型：发明
国别省市：