本发明专利技术涉及病毒感染的预防和/或治疗领域，特别是对由病毒感染引起的疾病，例如肝炎的预防和/或治疗。本发明专利技术涉及利用LIGHT多肽，或者编码所述LIGHT多肽的多核苷酸在肝内预防和/或治疗由病毒感染引起的疾病或病况。本发明专利技术还涉及LIGHT多肽、病毒抗原、和/或所述病毒抗原的高亲和性中和抗体的组合，及其预防和/或治疗病毒感染的用途和方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于病毒感染的预防和/或治疗领域，特别是对由病毒感染引起的疾病，例如肝炎的预防和/或治疗。
技术介绍
LIGHT(homologous to lymphotoxin, exhibits inducible expression, andcompetes with HSV glycoprotein D for herpes virus entry mediator, a receptorexpressed by T lymphocytes (与淋巴毒素同源,表现出诱导型表达,并与HSV糖蛋白D竞争疱疹病毒进入介体——T淋巴细胞表达的一种受体))是最近鉴定的TNF配体超家族II型跨膜糖蛋白。LIGHT(TNFSF 14)是肿瘤坏死因子(TNF)家族成员，其与分别主要表达在基质细胞和T细胞上的淋巴毒素0受体(LT 0 R, Lymphotoxin & receptor)和疱疫病毒进入 介体(HVEM, herpes virus entry mediator)相互作用。LT 0 R信号传导是形成有组织的淋巴结构所必需的，这可能至少部分归因于LT P R能够诱导趋化因子和粘着分子表达，而后两者可以吸引淋巴器官中的幼稚T细胞和树突细胞(DC)。体内LIGHT对基质细胞上的LT 3 R的刺激导致CCL21表达，在缺乏LT a 0 (LT P R的另一配体)的情况下CCL21吸引脾脏T细胞区域中的幼稚T细胞。这些结果证实了 LIGHT能够与LT ^ R相互作用以调节CCL21趋化因子的表达。此外，LIGHT也表现出有力的、CD28非依赖性的T细胞致敏和扩增共刺激活性，导致增强的抗肿瘤T细胞免疫和/或增强的自身免疫。通过LT P R的信号传导是有组织的淋巴组织形成所必需的。淋巴毒素P受体(LTPR)在淋巴结构的形成中起重要作用。LT 01 被TNF家族的两个成员，S卩，淋巴毒素a ^和LIGHT，激活。LTP R在二级淋巴器官中T、B区的不同组织和淋巴结(LN)的形成上起关键作用。通过LTP R的信号传导调节二级淋巴器官中趋化因子和粘着分子的表达。趋化因子和粘着分子控制脾脏中DC和淋巴细胞的迁移和定位。可溶性LT或TNF在非淋巴组织中的过表达足以促进功能性淋巴新生。LIGHT在T细胞激活和淋巴组织形成中具有独特作用。LIGHT是LT P R及疱疹病毒进入介体(HVEM)的配体。LIGHT主要表达在淋巴组织上。LIGHT与LT P R的相互作用可以在LT a +小鼠脾脏中重建淋巴结构。此外，LIGHT的上调可以导致T细胞激活和迁移入非淋巴组织中并形成淋巴样结构。相反地，LIGHT+小鼠表现出受损的T细胞激活和延迟的心脏排斥。因此，LIGHT是有力的共刺激分子，其也可以促进淋巴组织形成以增强局部免疫应答。已显示，在肿瘤内施用表达LIGHT的腺病毒，通过吸引和活化更多的免疫细胞进入肿瘤而破坏肿瘤的免疫屏障，从而作用于局部肿瘤的排斥或肿瘤转移8。持续性感染是全球范围内的主要健康问题之一。某些病原体(特别是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人体免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、和Epstein-Barr病毒(EBV))虽然具有较强的抗原，仍可在免疫活性宿主中持续存在。在宿主中清除病毒面临的三个主要问题是病毒抗原以较高水平存在以及免疫耐受性和疫苗的效力较低。例如，HBV感染中存在高水平的病毒抗原，而宿主的免疫应答不能清除如此之多的病毒，增加的T细胞应答反而造成了肝脏损伤。因此，需要全面的治疗手段来清除这些病原体。下面以乙型肝炎中的病毒感染为例，进一步阐释在清除宿主中的病毒方面本领域中存在的问题。HBV和丙型肝炎病毒HCV感染是最广泛的全球性健康问题之一，全世界约有20亿人被HBV或HCV感染且其中，慢性HBV或HCV感染影响约4. 5亿人。对于HBV而言，在幼年时期曾被慢性感染的成人中，约有25%后来死于由所述慢性感染引起的肝癌或肝硬化(肝的癒痕形成)(WHO. Hepatitis B-Key facts. 2009 http://www. who. int/mediacentre/factSheetS/fS204/en/)。清除HBV既需要细胞毒性T淋巴细胞(CTL)来清除细胞内的病毒，也需要针对乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的中和抗体来以互补的方式有效地清除细胞外病毒。通过利用所述中和抗体，CTL或天然杀伤(NK)细胞所释放的游离病毒颗粒将被中和。目前在清除HBV中面临的主要问题是生物体内CTL的功能缺陷、极高水平的抗原(例如HBsAg)和“被耗竭”的CTL上抑制性分子的上调。目前存在的疫苗(HBsAg+明矾)在预防方面是相对有效的，但是对于治疗却根本无效。现存的疫苗在产生CTL方面效果相当差1A而患有慢性HBV感染的患者具有有缺陷的CTL3，因而慢性HBV患者对目前存在的疫苗没有应答。虽然在当前的慢性HBV治疗中，抗病毒治疗能够抑制HBV的复制，但其却没有充分地恢复有功能的CTL，不能完全恢复有功能的抗HBV免疫性。一些研究显示适当活化的T细 胞的细胞毒性可以清除之前存在的HBV感染3_5。然而，由于CTL的产生不佳，治疗的临床试验结果有限1_2。因此，需要新的策略以产生更强的疫苗，来清除HBV。
技术实现思路
本专利技术涉及病毒感染的预防和/或治疗，特别是对由病毒感染引起的疾病，例如肝炎的预防和/或治疗。本专利技术通过利用LIGHT多肽，或编码所述LIGHT多肽的多核苷酸在肝内预防和/或治疗由病毒感染引起的疾病或病况。本专利技术还涉及LIGHT多肽、病毒抗原和/或病毒抗原的中和抗体的组合，及其预防和/或治疗病毒感染的用途和方法。如上文中所述，要清除宿主内的病毒需面临下列问题病毒抗原以较高水平存在、免疫耐受性和疫苗的效力较低。本专利技术的技术方案克服了这些问题，产生了治疗病毒感染，特别是肝脏内病毒感染的新产品和方法。在本专利技术的一个实施方式中，使用了效力较强的药物组合物(例如包含LIGHT多肽和病毒抗原的免疫组合物)来破坏免疫耐受性并产生有功能的CTL以清除细胞内病毒。在本专利技术的另一个实施方式中，还进一步使用了病毒抗原的中和抗体来降低细胞外的病毒水平，从而解决了病毒抗原以较高水平存在的问题。此外，使用病毒抗原的中和抗体也可以有效地中和CTL所释放的游离病毒颗粒。因此，为了更有效地清除病毒，例如HBV，本专利技术的专利技术人利用病毒抗原的中和抗体、免疫调节剂LIGHT、病毒抗原、或它们的组合，开发了更强的药物组合物(例如疫苗)、试剂盒以及清除病毒的新的方法，其效果是在受试者中产生下列四种信号中的一种或多种保护性抗原的增加、对T细胞的协同刺激、对于树突细胞的吸引和活化、以及产生危险/先天免疫信号。在本专利技术的一个具体实施方式中，专利技术人发现，在清除HBV时，利用腺病毒载体表达LIGHT蛋白和乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)可以提供上文中所述的四种关键的信号的一种或多种。在本专利技术的另一个具体的实施方式中，利用包含编码LIGHT蛋白(SEQ ID NO 1)及乙型肝炎病毒表面抗原的多核苷酸的非复制性腺病毒载体产生了强效的HBV疫苗,其特别的优势是I)低毒性；2)容易产生高滴度；3)高效刺激针对CTL的I本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的核酸分子，其包含：(a)编码LIGHT多肽的多核苷酸或与之互补的多核苷酸；和(b)编码病毒抗原的多核苷酸或与之互补的多核苷酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：傅阳心，
申请(专利权)人：傅阳心，
类型：发明
国别省市：
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