一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途技术

本发明专利技术公开了一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化物、制备方法及其药物用途。该组化合物具有通式（I），其中m=0-4，n=12-16，当m=1，n=14时具有固定的结构式。还公开了结构通式（I）的制备方法以及含有该组化合物的药物组合物。试验证明本发明专利技术化合物具有抑制HIV-1复制的活性，同时所述化合物具有比目前治疗艾滋病药物替诺福韦富马酸盐高得多的脂溶性，可用于治疗艾滋病感染的药物的开发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组类核苷化合物，尤其涉及一组具有抑制Hiv-I病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途。
技术介绍
在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物阿德福韦和替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗感染HIV-I (艾滋病病毒)的患者。但是，由于阿德福韦和替诺福韦的磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床。·由于构成生物体的细胞的细胞膜是由脂质、蛋白质和糖类等物质组成，脂溶性大的物质易于透过细胞膜而进入细胞内部。药物也只有脂溶性大，才能较好地透过细胞膜进入细胞内，充分发挥治疗疾病的作用，所以提高药物的脂溶性是药物学家追求的一个重要价值目标。阿德福韦和替诺福韦双酯性前药阿德福韦和替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐改善了药物的生物利用度，于2001年被国际医疗审核权威机构美国食品药物管理局(FDA)批准上市。是迄今为止抗病毒活性较强、肾毒性又较低的艾滋病病毒(HIV)逆转录酶抑制剂类艾滋病(AIDS)治疗药物。作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药阿德福韦和替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生物利用度仍然只有28%左右。因此，对阿德福韦和替诺福韦进行进一步的研究和改造具有重要价值。中国医学科学院医药生物技术研究所在一份关于对阿德福韦和替诺福韦进行研究和改造的中国专利申请号2010056926.8 (国际申请公布号W02012/041015A1)文献中，明确记载“在替诺福韦分子中磷酸基的一个羟基上引入脂溶性长链烷氧乙基长链，使分子结构中磷酸基团的一个羟基被酯化、一个仍处于游离状态，得到阿德福韦和替诺福韦的磷酸长链烷氧乙/丙基单酯衍生物。该化合物在引入长链烷氧乙/丙基后，不仅改善了化合物的药代动力学性质，而且磷酸基中另一个游离羟基仍可以被磷酸化、参与病毒复制过程，发挥抗病毒效果，因而保留了替诺福韦的抗病毒活性。即脂溶性长链的引入既改善了化合物的药代动力学性质以保留了抗病毒活性。”中国医学科学院医药生物技术研究所的专利ZL200610056926. 8中的专利技术就是为了提闻替诺福韦的脂溶性，而对其进行的研究和改造，并获得了重大进步。无独有偶，名为奇默里克斯(Chimerix)的一家美国医药公司在其一篇中国专利申请CNlO 19776IOA中也披露了，其研发的抗HIV病毒药物也是对替诺福韦及其衍生物的进一步改造。该公司研发的药物编号为CMX157。CMX157的结构式如下权利要求1.一组替诺福韦双酯化合物，其特征在于，所述替诺福韦双酯化合物的结构通式为结构(I): NH2 N^'N<>OVLN,11 zOCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3IOP" I 〇Ch3 HN^r^\0 /ch32.一种如权利要求I所述的替诺福韦双酯化合物，其特征在于，当m=l，n=14时，所述化合物的结构式为下列结构式 NH2 0kNi-N I |.OCH2CH2CH2OCH2(CH2)14CH3 L O P 06h3 HN'Z'o^ChbCh3 Ch33.一种制备权利要求I所述的替诺福韦双酯化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤 ^NH2 T2a上 ￥ N、> _ L Ji^ / ON N0 T 『、>SI OHnIo Il OCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3 、义 / SohU0^r00 1V0-^oh6h3 hn^AKch3 ^h3 >n^A0 /ch3 CH3CH3 CH36h3 CH3 替诺福—Ii(III)( I )a)CH3CN/H-ALA-OIPR HCL/TEA ； b)BrCH2 (CH2) mCH20CH2 (CH2) nCH3/DMF/TEA ； 用市售的替诺福韦与市售的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物(III)，(III)与自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2 (CH2)mCH2OCH2 (CH2)nCH3反应得到化合物(I )，侧链中m=0_4，n=12-16。4.如权利要求3所述的替诺福韦双酯化合物的方法，其特征在于所述用市售的替诺福韦与市售的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应得到化合物(III)的反应过程中反应温度为-5 -15°C，反应时间为l_2h ;所述(III)与自制的侧链溴代烃氧烷基BrCH2(CH2)mCH20CH2(CH2)nCH3反应得到化合物(I )的反应过程中反应温度为75 85°C，反应时间为6-8h。5.一种含有权利要求I或2所述的替诺福韦双酯化合物的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求I或2所述的替诺福韦双酯化合物。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊。7.权利要求I所述的替诺福韦双酯化合物在制备抗病毒药物中的应用。全文摘要本专利技术公开了一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化物、制备方法及其药物用途。该组化合物具有通式(I)，其中m=0-4，n=12-16，当m=1，n=14时具有固定的结构式。还公开了结构通式(I)的制备方法以及含有该组化合物的药物组合物。试验证明本专利技术化合物具有抑制HIV-1复制的活性，同时所述化合物具有比目前治疗艾滋病药物替诺福韦富马酸盐高得多的脂溶性，可用于治疗艾滋病感染的药物的开发。文档编号C07F9/6561GK102786549SQ201210286879公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月13日 优先权日2012年8月13日专利技术者刘洪海, 杨松峰, 段轲伟, 游国战, 王松, 袁保重 申请人:洛阳聚慧投资股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组替诺福韦双酯化合物，其特征在于，所述替诺福韦双酯化合物的结构通式为结构（I）：其中：m=0？4，n=12？16。FDA00002006343800011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：游国战，刘洪海，杨松峰，段轲伟，袁保重，王松，
申请(专利权)人：洛阳聚慧投资股份有限公司，
类型：发明
国别省市：