本发明专利技术属生物制药领域，涉及4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物的药用用途，具体涉及4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的用途，尤其涉及4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物在制备多巴胺D3受体抑制剂中的用途。本发明专利技术经生物活性测试实验，结果显示，所述的4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物对D3受体具有良好的抑制作用，本发明专利技术所涉及的化合物可作为药物先导化合物合成多巴胺D3受体抑制剂，进一步用于制备治疗由多巴胺系统功能紊乱引起的精神分裂症及帕金森症药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属生物制药领域，涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物的药用用途，具体涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的用途，尤其涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备多巴胺D3受体抑制剂中的用途。
技术介绍
精神分裂症(schizophrenia)是临床最常见的一种持续、慢性的重大精神类疾病，其临床表现为阳性症状和阴性症状，前者包括幻觉、妄想、舞蹈症等；后者主要指认知功能缺损、学习记忆障碍、工作记忆障碍等。随着人们工作和生活压カ的不断増大，精神问题对整个社会产生严重的不良影响。研究显示，早期的第一代抗精神分裂症药物以治疗阳性症状为主，对阴性症状的疗效甚差，且锥体外系症状(Extrapyramidal Symptoms, EPS)的发生 率高，又称为经典抗精神病药。20世纪60年代末氯氮平问世，该药对精神分裂症阳性症状有很好的疗效，对认知功能障碍也有一定改善，不会发生明显的EPS和运动障碍，称为非经典抗精神病药。在临床使用中发现，抗精神分裂症药氯氮平虽然具有很好的疗效，但部分患者会引起严重的粒细胞減少症，有的甚至发生致死性粒细胞缺乏症。因此，开发结构新颖、低毒副作用的第二代非经典抗精神病药非常必要。研究表明，精神分裂症的发病原因比较复杂，涉及遗传因素、性格因素、心理因素、环境因素和机体生理因素等，遗传因素在精神分裂症的发病中起重要作用，但其发病机制尚不明确。目前，公认的脑内神经递质不平衡论点指出，(I)病人阳性症状的靶区在皮层下结构，脑内这些区域的多巴胺D2受体功能亢进，产生阳性症状，凡具有D2受体拮抗作用的经典和非经典抗精神病药对阳性症状都有很好疗效；(2)病人的阴性症状和认知功能缺损是由于大脑皮层前额叶上多巴胺D1受体功能低下，而D1受体激动剂能改善学习记忆障碍；D3受体主要位于多巴胺(DA)的边缘通路，与认知和情感功能等有夫，而在D2较多的纹状体中几乎不存在D3，因此，对其优先阻滞可产生区域选择性的抗多巴胺能活性，从而产生突出的阳性症状治疗效果；再加上同时还具有突触前D2受体(D2自动受体)拮抗作用，就导致①纹状体的DA含量増加，从而減少EPS ;②前额叶皮层的DA含量増加，从而治疗阴性症状及认知功能障碍。另外，队受体拮抗剂还能降低成瘾，这对于治疗精神分裂症具有重要意义。计算机辅助药物设计，是ー种利用计算化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或分析已有药物结构与活性的内在关系，合理设计化合物的方法，其高效的先导化合物发现能力已得到广泛认可。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物的药用用途，具体涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的用途，尤其涉及4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备多巴胺D3受体抑制剂中的用途。本专利技术所述的神经系统疾病是与多巴胺D3受体相关的神经系统疾病，特别涉及由多巴胺系统功能紊乱引起的精神分裂症及帕金森症；所述的药物具有对多巴胺D3受体的亲和力和作用特性。本专利技术的4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物可通过下述方法获得 本专利技术对最新解析出的多巴胺D3受体晶体结构进行结构优化；对受体配基结合口袋进行活性位点探測；构建受体药效团模型Jf-ASINEX已知化合物数据库(http://www.asinex. com/),从荷兰ASINEX公司购买并测试命中化合物的活性，获得本专利技术的对D3受体有较高活性的4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类小分子化合物。本专利技术所述的化合物具有式(I)的结构，权利要求1.4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的用途；所述的4- (4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物具有式(I)的结构，2.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病是与多巴胺D3受体相关的神经系统疾病。3.按权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病是由多巴胺系统功能紊乱引起的精神分裂症或帕金森症。4.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的药物是多巴胺D3受体抑制剂。5.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物包括其可用药盐及水合物。6.按权利要求I或4所述的用途，其特征在于，所述的4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物作为先导化合物制备或合成多巴胺D3受体抑制剂。全文摘要本专利技术属生物制药领域，涉及4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物的药用用途，具体涉及4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的用途，尤其涉及4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物在制备多巴胺D3受体抑制剂中的用途。本专利技术经生物活性测试实验，结果显示，所述的4-(4-苯基哌嗪基)喹唑啉类衍生物对D3受体具有良好的抑制作用，本专利技术所涉及的化合物可作为药物先导化合物合成多巴胺D3受体抑制剂，进一步用于制备治疗由多巴胺系统功能紊乱引起的精神分裂症及帕金森症药物。文档编号A61P25/16GK102786483SQ20111013056公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月19日 优先权日2011年5月19日专利技术者付伟, 沈庆, 熊子君, 邓欣贤, 镇学初 申请人:中国科学院上海药物研究所, 复旦大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
4？（4？苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的用途；所述的4？（4？苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物具有式（I）的结构，？？？（I）式中R1：羟乙基哌嗪基，吗啉，哌嗪及N？烷基哌嗪（1？2个碳），二甲氨基，二乙胺基；R2：？氢、卤素、C1？C4烷基、C1？C4取代烷基、羟基、C1？C4烷氧基、C1？C4磺酰基、氰基、含1？4个碳的酰基；R3：？氢、卤素、C1？C4烷基、C1？C4取代烷基、羟基、C1？C4烷氧基、C1？C4磺酰基、氰基、含1？4个碳的酰基；R4：？氢、卤素、C1？C4烷基、C1？C4取代烷基、羟基、C1？C4烷氧基、C1？C4磺酰基、氰基、含1？4个碳的酰基。2011101305658100001dest_path_image002.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：付伟，镇学初，沈庆，熊子君，邓欣贤，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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