本发明专利技术提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(式X化合物)的制备方法，本发明专利技术还提供了其中间体N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式VI化合物)，N-[(S)-1-(3-羟基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式VIII化合物)和N-{(S)-1-[3-(N′-甲基-N′-乙基氨基甲酰氧基)苯基]乙基}-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式IX化合物)，以及采用上述式IX化合物制备用于治疗阿尔茨海默病药物利凡斯的明的方法。本发明专利技术制备利凡斯的明的方法设计合理，原料来源方便，总收率高，产物利凡斯的明的化学和光学纯度高，易实现工业化大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-苯酯及其酒石酸盐(即式I化合物)的制备方法。
技术介绍
利凡斯的明(Rivastigmine)具有中枢选择性抑制胆碱脂酶活性而用于治疗早老性痴呆。其结构式如(I)所示权利要求1.具有如下结构式的式IX化合物2.具有如下结构式的式VIII化合物3.具有如下结构式的式VI化合物4.一种制备根据权利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反应步骤制得 a)使具有如下结构式的式V化合物进行甲基化反应，得到式VIII化合物5.一种制备根据权利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反应步骤制得 a)使具有如下结构式的式III化合物进行甲基化反应，得到式VI化合物6.一种制备根据权利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反应步骤制得 a)使具有如下结构式的式IV化合物进行甲基化反应，得到式VI化合物7.一种制备根据权利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反应步骤制得 a)使式V化合物与N-甲基-N-乙基-氨基甲酰氯进行缩合反应，得到具有如下结构式的式VII化合物8.根据权利要求5、6所述的方法，其特征在于，所述的脱甲基反应在氢溴酸、三氯化铝或者浓硫酸存在下进行。9.根据权利要求4、5、6、7所述的方法，其特征在于，所述的甲基化反应中甲基化试剂选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；所述甲基化反应温度为(TC -100°c，优选为40°C -800C ;所述甲基化反应采用一种惰性溶剂作为反应溶剂，所述惰性溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、齒代烃类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈、乙酸乙酯、丙酮，其中醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2 —甲基四氢呋喃，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯，卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烧，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，进一步优选为N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯。10.根据权利要求4、5、6所述的方法，其特征在于，所述的缩合反应中加入碱性物质，所述的碱性物质选自以下物质中的一种或多种无机碱类化合物、碱金属醇类化合物、有机碱类化合物，其中无机碱类化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠，碱金属醇类化合物选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，有机碱类化合物选自三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺，进一步优选为碳酸钠或碳酸钾；所述缩合反应温度为0°c -120°c,优选为20°C -70°C ;所述缩合反应采用一种惰性溶剂作为反应溶剂，所述惰性溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、齒代烃类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈、丙酮，其中醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯，卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烧，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺，进一步优选为乙腈；优选在所述缩合反应中加入相转移催化剂，所述相转移催化剂选自鎗盐类催化剂、开链聚醚类催化齐U、冠醚类催化剂，其中鎗盐类催化剂选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵或三乙基苄基氯化铵，开链聚醚类催化剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，冠醚类催化剂选自12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。11.一种制备具有如下结构式的式I化合物的方法12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的脱苄反应使用2%-50%的钯炭加氢催化剂；反应压力为l_40atm，优选为I-IOatm ;反应温度为(TC -100°C，优选为(TC -400C ;反应使用的碱性物质选自以下物质中的一种或多种无机碱类化合物、碱金属醇类化合物、有机碱类化合物，其中无机碱类化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠，碱金属醇类化合物选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，有机碱类化合物选自三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺，进一步优选为碳酸钠或碳酸钾；反应使用的有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂或上述溶剂的任意混和物，其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇，醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃，进一步优选为甲醇或乙醇。13.权利要求1、2、3所述任意一项化合物在制备利凡斯的明中的应用。全文摘要本专利技术提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-苯酯(式X化合物)的制备方法，本专利技术还提供了其中间体N--N，N-二甲基-N-铵盐(式VI化合物)，N--N，N-二甲基-N-铵盐(式VIII化合物)和N-{(S)-1-乙基}-N，N-二甲基-N-铵盐(式IX化合物)，以及采用上述式IX化合物制备用于治疗阿尔茨海默病药物利凡斯的明的方法。本专利技术制备利凡斯的明的方法设计合理，原料来源方便，总收率高，产物利凡斯的明的化学和光学纯度高，易实现工业化大规模生产。文档编号C07C271/44GK102786441SQ20111013366公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日专利技术者孙仁通, 张福利, 杨哲洲, 杨志清, 杨春波, 白骅, 陈道新 申请人:上海医药工业研究院, 浙江海正药业股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有如下结构式的式IX化合物：其中Y选自Cl、Br、I、SO4CH3、CO3CH3。FSA00000501509700011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，杨哲洲，杨春波，陈道新，杨志清，孙仁通，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：
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