小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式I所示，其中，n为0~20；R1、R2均为氢或乙酰基；R3至R7均选自氢、苄基、苯甲酰基、苯基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种。经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I所示化合物对不同糖苷酶具有选择性的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及ー种小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用。
技术介绍
氮杂糖，又称亚氨基糖和多羟基生物碱，是ー类糖环上氧原子被氮原子取代的单糖类似物。它们中的许多成员具有很好的糖苷酶抑制剂活性，在生物体内，它们通过模拟酶和底物的过渡态，从而达到治疗与糖苷酶相关的疾病的目的，因此在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有潜在的药理活性[(a)Stiitz，A. E. Iminosugars asGiycosiaase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond ；Wiley - VCH:Weinheimj 1999. (b)Compainj P.等，Iminosugars:From Synthesis to Therapeutic Applications;Wiley,2007. (c) Asanoj N. ;Nash, R. J. ;Molyneuxj R. J. ;Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry2000, 11, 1645 - 1680. (d) Watson, A. A. ; Fleet, G. W. J. ; Asanoj N. ; Molyneuxj R. J. ; Nash, R.J.Phytochemistry2001，56，265 - 295.]。目前，已经有两种氮杂糖作为上市药物，即治疗高雪氏病的米格鲁特(Zavesca)和治疗II型糖尿病的米格列醇(Miglitol)，以及仍处于临床实验研究阶段的氮杂糖药物，如治疗丙型肝炎的西戈斯韦(Celgosivin即澳粟精胺的丁酰基修饰物)，抗肿瘤的苦马豆素(swainsonine)、治疗II型糖尿病的DAB-I (艮P I, 4, -dideoxy-D-arabinitol)等[(a)Graeme Horne;Francis X. WilsonjJonimsley;David H. Williams and Richard btorer. Drug Discovery Today, In Press,(b)Bryan G.Winchester,Tetrahedron :Asymmetry2009, 20，645 - 651. (c)NaokiAsano，Current Topics in Medicinal Chemistry2003，3，471-484.]。 氮杂糖类生物碱种类很多，按其分子结构可以划分为单环的吡咯烷类、哌啶类、及双环的吡咯里士啶类、吲哚里士啶类和去甲托品烷类。从小钩树中分离出来的小钩树碱(Broussone-tine)类化合物是卩比咯焼类中的比较独特的一系列化合物，它们都是由ー个多羟基吡咯环带着ー个13个碳的侧链组成的。从1998年到目前为止，日本的Kusano小组从广泛存在于东亚地区的小钩树中分离出了 29个小钩树碱类天然产物[(a)M. Shibanoj S. Kitagawa, G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 1997，45，505-508; (b)M. Shibanoj S.Kitagawa, S. Nakamura, N. Akazawaj G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 1997，45，700-705;、c)M. Shibanoj S. Nakamura, N. Akazawaj G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 1998，46，1048-1050; (d)M. Shibano，S. Nakamura, M. Kubori，K. Minoura，G. Kusano，Chem. Pharm.BulI. 1998，46，1416-1420; (e)M.Shibanoj S.Nakamura, N. MotoyajG. KusanojChem.Pharm. Bull. 1999，47，472-476; (f)M. ShibanojD. TsukamotojG. KusanojChem. Pharm.Bull. 1999，47，907-908; (g) M. ShibanojD. Tsukamoto，G. KusanojHeterocycles2002,57, 1539-1553. ] o它们大都具有很好的糖苷酶抑制剂活性，因此引起了药物化学和合成化学工作者很大的研究兴趣[(a) B. M. Trostj D. B. Horne, M. J. Wolteringj Angew.Chem. Int. Ed. 2003, 42，5987-5990 ; (b)M. Shiban。，D. Tsukamoto, T. Inouej Y.Takasej G. Kusanoj Chem. Pharm. Bull. 2001，49，504-506; (c)B. M. Trostj D. B. Horne, M.J. ffoltering, Chem. -Eur· J2006, 12, 6607-6620 ; (d)P. Perlmutter, F. Vounatsos, J.Carbohyd. Chem2003, 22, 719-732 ; (e) C. Ribes, E. Falomir, J. Murga, M. Carda, J. AlbertoMarco, Org. Bio. Chem. 2009, 7, 1355; (f) N. Hama, T. Aoki, S. Miwa, M. Yamazaki, T. Sato, N.Chida, Org. Lett. 2010, 13, 616-619 ; (g) H. Yoda, T. Shimo jo, K. Takabe, TetrahedronLett. 1999，40，1335-1336.]。小钩树碱 I 和 J (Broussonetine Ι/J)又是小构树碱类中最具结构特色的氮杂糖，它们是由一个多羟基吡咯环和一个手性哌啶环通过ー个带着两个羟基的8碳侧链连接成的，是ー类结构新颖的氮杂糖类化合物。多羟基环状硝酮是有机合成中的重要中间体[(a)W. B. Wang, Μ. H. Huang, Y.X. Li, P. X. Rui, X. G. Hu, ff. Zhang, J. K. Su, Z. L. Zhang, J. S. Zhu, ff. H. Xu, X. Q. Xie, Y.M. Jia and C. Y. Yu, Synlett, 2010，3，488-492. ; (b)E. L. Tsou, Y. T. Yeh, P. H. Liang, ff. C.Cheng, Tetrahedron2009, 65, 93; (c) A. Brandi, F. Cardona, S. Cicchi, F. M. Cordero, A.Goti, Chem. Eur· J. 2009，15，7808.]，它可以作为亲电试剂和亲核试剂发生金属加成反应，[(a) Cardona, F. ; Moreno, G. ; Guarna, F. ; Vogel, P. ; Schuetz, C. ; Merino, P.本文档来自技高网...

【技术保护点】
除I？1至I？4所示化合物外的式I所示化合物，所述式I中，n为0~20；R1和R2均选自氢和乙酰基中的任意一种；R3至R7均选自氢、苄基、苯基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基中的至少一种；所述含有取代基的苯基中，取代基选自碳原子总数为1？10的烷基、碳原子总数为1？10的烷氧基和卤素中的至少一种；所述含有取代基的苄基中，取代基选自羟基、碳原子总数为1？20的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种；FDA00001941134500011.jpg,FDA00001941134500012.jpg

【技术特征摘要】
1.除I-I至1-4所示化合物外的式I所示化合物，2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述式I中，だ、1 4、1 5、1 6和R7均为氢；所述式I所示化合物为下述式1-5至式1-18中的任意ー种3.ー种制备权利要求1-2任一所述式I所示化合物或式I-I至式1-4所示任一所述化合物的方法，包括下述步骤4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤I)中，所述有机金属试剂选自有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机硅试剂中的至少ー种，具体选自戊烯基溴化镁、戊烯基锂和戊烯基锌中的至少ー种，所述亲核加成反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自こ醚、四氢呋喃、ニ氧六环和ニ氯甲烷中的至少ー种；所述步骤I)中，所述式II所示多羟基环状硝酮与有机金属试剂的投料摩尔用量比为1-2 1-1. 5，优选 I :1· 5 ;所述步骤I)亲核加成反应步骤中，温度为_78°C至室温，优选_78°C，时间为O. 1-12小时，优选3小时；所述步骤2)中，所述还原剂选自锌粉、鉄粉、氢化铝锂和钯的质量百分含量为5% -20%的钯碳中的至少ー种；所述步骤2)中，所述步骤I)所得式III所示环状羟胺与还原剂的投料摩尔用量比为I :1-5，优选I :5 ;所述还原反应步骤中，反应温度为0-60°C，优选25°C，时间为1_24小时，优选6小时；所述还原反应在pH值为1-6的条件下进行；所述仲胺的保护反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自こ醚、四氢呋喃、ニ氧六环和ニ氯甲烷中的至少ー种；温度为0-50°C，优选25°C，时间为1-12小时，优选12小时；所述步骤3)中，所述有机金属碱选自氨基锂、氨基钠和氨基钾中的至少ー种；优选为~■异丙基氣基钮和TK甲基_■娃烧基氣基钮中的至少一种；所述路易斯酸为有机硅或有机硼试剂，优选三氟化硼こ醚、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸叔丁基ニ甲基硅酯中的至少ー种；所述金属离子螯合剂为有机胺或有机磷，优选四甲基こニ胺；所述步骤3)中，S-I所示丙叉甘油醛、有机金属碱或路易斯酸、金属离子螯合剂和S-2所示环戊酮的投料摩尔用量比为1-3 :1_3 1-3. 6 :1_3，优选I. 5 :1. 5 :1. 8 :1 ;所述羟醛缩合反应步骤中，温度为_78°C -0°C，优选_78°C，时间为O. 1-12小时，优选3小时；所述步骤3)中，所述羟醛缩合反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自こ醚、四氢呋喃、ニ氧六环和ニ氯甲烷中的至少ー种；所述步骤4)中，所述氧化剂选自过氧苯甲酸、双氧水、间氯过氧苯甲酸和过氧醇中的至少ー种，优选间氯过氧苯甲酸和双氧水中的至少ー种；所述碱为碳酸氢钠；所述步骤4)中，所述步骤3)所得式V所示化合物与氧化剂和碱的投料摩尔用量比为1-2 :1-2 :1_2，优选I 2 2 ;所述Baeyer-Villiger氧化反应步骤中，温度为0-45°C，优选25°C，时间为1-24小时，优选I小时；所述步骤4)烷基化反应中，所用试剂选自碘甲烷、氯甲醚和ニ苯甲基重氮中的至少ー种；底物与烷基化反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:2-4，优选为1:2 ，温度为0-100°C，优选为100°C ;时间为1-6小时，优选为6小时；所述硅基化反应中，所用试剂选自三甲基硅基氯、叔丁基ニ甲基硅基氯和三こ基硅基氯中的至少ー种；底物与硅基化反应所 用试剂的投料摩尔比为1-2:1. 5-3，优选为1:1.5 ;温度为0-25°C，优选为25°C ;时间为1-12小吋，优选为12小时；所述酰基化保护反应中，所用试剂选自こ酸酐、苯甲酰氯和三氟こ酸酐中的至少ー种；底物与酰基化保护反应所用试剂的投料摩尔比为1-2:1. 5-3，优选为1:1.5 ;温度为0-25°C，优选为250C;时间为1-12小时，优选为12小时；所述步骤5)中，所述步骤4)所得式VI所示化合物与还原剂的投料摩尔用量比为1-2 1-6，优选I:6 ;所述还原剂选自金属还原试剂和非金属还原试剂中的至少ー种，优选四氢铝锂和硼烷四氢呋喃配合物中的至少ー种；所述内酯还原反应步骤中，温度0-40°C，优选0°C，时间为1-5小时，优选I小时；所述羟基通过反应变成离去基团步骤中，所用试剂选自磺酰基试剂和卤代试剂中的至少ー种，优选甲磺酰基、对甲苯磺酰基和溴中的至少ー种；底物与所述羟基通过反应变成离去基团所用试剂之间投料的摩尔比为1-2:2. 5-5，优选为1:2. 5 ;温度为_20_0で，优选(TC，时间为1-2小时，优选2小时；所述关环反应步骤中，所述胺类化合物选自碳原子总数为1-20的一元胺，优选烯丙胺、炔丙胺和苄胺中的至少ー种；底物与所述胺类化合物的投料摩尔比为1-2:5-10，优选为1:5 ;所述关环反应在无水非质子性溶剂中进行，所述无水非质子性溶剂选自こ醚、四氢呋喃、ニ氧六环、ニ氯甲烷和甲醇中的至少ー种；温度为25-70°C，优选70°C，时间为6-12°C，优选 63°C ；所述步骤6)中，缚酸剂选自碳酸氢钠和1，8-ニ甲氨基萘中的至少ー种；所述步骤6)中，所述步骤5)所得式VII所示化合物与缚酸剂的投料摩尔用量比为1-2 :1_2，优选I :2 ;所述脱除烷基和烷氧羰基保护基的反应步骤中，温度均为0-45°C，优选45°C，时间均为1-48小时，优选24小时；所述步骤7)中，所述脱丙叉试剂选自质子酸或路易斯酸、酸性树脂、强...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞初一，赵辉，贾月梅，加藤敦，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：