(R)-普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法技术

提供预定量的R（+）普拉克索和S（-）普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法，包括用于治疗和预防帕金森氏症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，尤其是涉及治疗治疗帕金森氏症(PD)和不宁腿综合症 (RLS)的药物组合物以及治疗方法。
技术介绍
(R)-普拉克索是被批准的治疗帕金森氏症(PD)和不宁腿综合症(RLS)的Mirapex(普拉克索；(S)-普拉克索)的活性药物成分的对映异构体。MirapeZ是在人类和啮齿动物重组多巴胺D2和D3受体上高亲和性(低nM IC50)的激动剂，这种高亲和性是其在这些紊乱中效力的药理学基础。(R)-普拉克索和(S)-普拉克索两者临床前都已显示具有与多巴胺受体亲和性无关的神经保护特性。(S)-普拉克索的神经保护特性已被认定为针对神经退行性紊乱的治疗潜在地有用，但是所述的药针对多巴胺缺陷紊乱(例如ro)的治疗临床实践已经显示定量给药(dosing)既暂时地受到需要持续很久的剂量滴定的限制，又绝对地由于与多巴胺激动剂相关的副作用在最大耐受剂量(MTD)方面受到限制。针对此类的多巴胺受体激动剂，这些定量给药的限制是典型的。若每天三次(t. i. d. XMirapex^的最大容许单次首次剂量是O. 125mg ；MMirapex 的最大容许剂量是1. 5mg t. i. d.，在7-8周的滴定之后提供最大一日剂量4. 5mg的Mirapex 。尽管Mirapexs的这些剂量水平对于治疗H)和RLS的症候(signs)和症状是有用的，但是在神经保护分析中(S)-普拉克索作为神经保护剂的效能(potency)比其作为多巴胺激动剂的效能低约1，000倍。这表明使用该对映异构体不能达到治疗上有用的神经保护剂量。(R)-普拉克索具有相似的神经保护效能，但具有更低的多巴胺受体亲和性。因此，其已作为治疗神经退行性紊乱潜在更有用的化合物而被提出。然而，先前报道的针对与(S)-普拉克索相比(R)-普拉克索的多巴胺受体亲和性差异将仍然强加于临床上重要的剂量限制，并且将仍然需要剂量滴定和剂量限制来避免多巴胺相关的副作用。在先前将(R)-普拉克索用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(—种快速进行性致命神经退行性紊舌D的报道中，表明(R)-普拉克索的定量给药是有限的并且要求动物实验中显著的剂量滴定。假定的具体剂量滴定要求，即以非常低的剂量开始定量给药并且在7-8周的时段上将剂量增加到最终的治疗有效剂量水平严重地限制了(R)-普拉克索对映异构体的神经保护潜能。另外，假定的MTD将严重限制(R)-普拉克索对映异构体对于急性和慢性神经退行性紊乱两者的神经保护潜能的及时开发。
技术实现思路
本专利技术通过获得临床上纯化的(R)-普拉克索并确定实际的体外和体内亲合力，以及患者对纯化的(R)-普拉克索的耐受性揭示了(R)-普拉克索的治疗潜能。根据本专利技术的实施方案，可以对需要的患者给予更大剂量的(R)-普拉克索。 本专利技术还提供在需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，所述治疗神经退行性疾病的方法包括给予患者约25mg到约5，OOOmg的一日剂量值的(R)-普拉克索，更优选地为每天约500mg到约2，lOOmg，最优选地为每天大于500mg并小于2，IOOmg的(R)-普拉克索。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供一种单次剂量组合物，包括至少约25毫克(R)-普拉克索；低于约I. 5毫克(S)-普拉克索以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物包括低于约O. 5多巴胺能活性当量。在另一些实施方案中，所述的单次剂量组合物包括低于约O. 05多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物包括50毫克、至少约75毫克、至少约125毫克、至少约150毫克、至少约200毫克、至少约300毫克、至少约400毫克、至少约500毫克、至少约600毫克或至少约750毫克(R)-普拉克索。在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约50到约5，000神经保护活性当量；以及在约O. 0001和I. 5之间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约100到约3，000神经保护活性当量；以及在约O. 0001和约O. 5之间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约175到约2，100神经保护活性当量；以及在约O. 0001和约I. 5之间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约200到约1，500神经保护活性当量；以及在约O.0001和约O. 125之间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约50到约5，000神经保护活性当量；以及低于约O. 125多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约50到约5，000神经保护活性当量；以及低于约O. 05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约100到约2，000神经保护活性当量；以及低于约O. 05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物，具有从约200到约2，000神经保护活性当量；以及低于约O.05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约300到约1，500神经保护活性当量；以及低于约O. 05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约500到约1，000神经保护活性当量；以及低于约O. 05多巴胺能活性当量。在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物是固体口服剂型、片剂或胶囊剂。在本专利技术的另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括从约25毫克到约5，000毫克(R)-普拉克索，所述组合物具有治疗学上的神经保护作用并且无不良作用水平，所述不良作用水平归因于所述(R)-普拉克索或任何(S)-普拉克索。在一些实施方案中，所述无不良作用水平是在人类中没有可观察到的不良作用水平。在一些实施方案中，所述的药物组合物中的所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高。在另一些实施方案中，所述的药物组合物中的所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 99%或更高。在再一些实施方案中，所述的药物组合物中，在检出限内，所述(R)-普拉克索的手性纯度是100%。在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约50毫克到约5，000毫克(R)-普拉克索。在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 99%或更高；在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 995%或更高。 在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约100毫克到约2，000毫克(R)-普拉克索。在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 99%或更高。在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约175毫克到约3，000毫克(R)-普拉克索。在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 99%或更高。在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约300毫克到约1，500毫克(R)-普拉克索。在优选实施方案中，所述(R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单次剂量组合物，包括至少150毫克(R)？普拉克索，低于1.5毫克(S)？普拉克索以及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·E·博兹克，T·小派特辛格，V·格里布科夫，
申请(专利权)人：诺普神经科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：