治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供治疗人癌症的方法，其包括向患者给药至少一剂量拉帕替尼或其药学上可接受的盐或组合物，其中所述患者不具有一种或多种选自HLA-DQA1*0201、HLA-DQB1*0202和HLA-DRB1*0701的等位基因多态现象。患者还可没有TNXB中的基因型rs12153855和/或rs17207923。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法专利
本专利技术涉及用拉帕替尼或其药学上可接受的盐或组合物治疗癌症的方法，用于所述治疗的遗传标记，以及用于检测所述遗传标记的方法和试剂。专利技术背景在对新药和/或给药市售药物安全性概况分析的临床试验中，通常会监测肝信号，包括丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素(TBL)。若患者的ALT和/或TBL高于正常上限(ULN)(分别为>3x和>2x)，则可发生肝毒性。药物遗传学可提供对肝毒性机理的深入探讨。需要治疗患者的方法，所述患者具有使其肝毒性对药物化合物不敏感的药物遗传学概况。专利技术概述提供治疗人癌症的方法，其包括将至少一剂量拉帕替尼或其药学上可接受的盐或组合物给药于人，其中所述人不具有一种或多种选自以下的等位基因多态现象：HLA-DQA1*0201、HLA-DQB1*0202和HLA-DRB1*0701。附图说明图1：在独立的数据集中使用ALT病例-对照分析，先后进行探索性标记关联鉴定与预先指定标记确证的两阶段分析的总体研究设计。图2：探索性和确证性人群中通过ALT病例-对照状况得到的携带HLA-DQA1*0201的受试者的比例。图3：拉帕替尼+来曲唑治疗组中HLA-DQA1*0201携带者和非携带者亚组ALT>3xULN的累积发生率，与确证性人群中只用来曲唑治疗的组进行对比。专利技术详述拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶伴有至少两种致癌基因，即表皮生长因子受体(EGFR)和人2型EGFR(Her2/neu)。HER2/neu的过表达可导致女性中某些类型高风险乳腺癌，或与之相关。在其他活性中，拉帕替尼减少了引起肿瘤的乳腺癌干细胞。拉帕替尼作用机理的一个方面是，通过结合至EGFR/HER2蛋白激酶区域的ATP结合口袋(ATP-bindingpocket)、防止自磷酸化作用和后续的信号机理的激活而抑制受体信号处理。拉帕替尼是小分子物质，并且是4-苯胺基喹唑啉类激酶抑制剂的成员。在目前的市场上，拉帕替尼以二甲苯磺酸盐的一水合物存在，其化学名称为N-(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-[5-({[2(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水合物。其分子式为C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2·H2O，分子量为943.5道尔顿。拉帕替尼二甲苯磺酸盐一水合物具有如下化学结构：拉帕替尼、其药学上可接受的盐或组合物、包含拉帕替尼的组合物和用途公开于例如美国专利No.6,391,874、6,828,320、6,727,256、6,713,485和7,157,466中。拉帕替尼市售产品为和HLA人HLA复合物(主要组织相容性复合物或MHC)是位于6号染色体的一簇连锁基因，其也称为MHC区域。HLA复合物在传统上划分为三个区域：I类、II类、III类区域(KleinJ.In：GotzeD，ed.TheMajorHistocompatibilitySysteminManandAnimals，NewYork：Springer-Verlag，1976：339-378)。I类HLA包括跨膜蛋白(重链)和β-2微球蛋白分子。所述I类跨膜蛋白由HLA-A、HLA-B和HLA-C基因座(loci)编码。I类HLA分子的功能是向T细胞呈递抗原肽(包括例如病毒蛋白抗原)。目前公认将II类MHC分子的三个同种型表示为HLA-DR、-DQ和-DP。MHCII类分子是由α链和β链组成的异二聚体；不同的α-和β-链分别由A基因和B基因亚型编码。公认有多种HLA-DR单倍型，这些HLA-DR单倍型在呈递于各DR单倍型上的DRB基因的组织和数量上是不同的；已公开了多个DRB基因：Bodmer等人，Eur.J.Immunogenetics24：105(1997)；Andersson，FrontiersinBioscience3：739(1998)。所述MHC区域显示了高多态现象；已报道了多于1200个HLA-B的基因型上的等位基因。例如参见：Schreuder等人，HumanImmunology60：1157-1181(1999)；Bodmer等人，EuropeanJournalofImmunogenetics26：81-116(1999)。无论在HLA-A、HLA-B和HLA-C基因位点处等位基因数量多少，人群中观察到的单倍型的数量小于数学上的期望值。某些等位基因倾向于在相同单倍型上产生，而不是随机分离。这种关联称为连锁不平衡(LD)并可通过本领域已知的方法定量测定(例如参见：Devlin和Risch，Genomics29：311(1995)；BSWeir，GeneticDataAnalysisII，SinauerAssociates，Sunderland，MD(1996))。由多态性HLA基因座编码的产物，通常通过移植和输血组织相容性试验以及血液成分治疗的血清学方法分型。血清学分型是基于表征的血清和HLA基因产物之间的反应。已知的组织相容性试验技术包括微量淋巴细胞毒性试验和流式细胞计量术。HLA抗原分型的标准微量淋巴细胞毒性试验，使用表征良好的HLA抗血清嵌板确定受试者淋巴细胞的HLA抗原概况。某些HLA等位基因表征良好，并且已知检测它们的血清学方法。例如参见：ASHILaboratoryManual，FourthEdition，AmericanSocietyforHistocompatibilityandImmunogenetics(2000)；Hurley等人，TissueAntigens50：401(1997)。最近，研发了遗传学水平上的HLA多态现象分析方法。非血清学HLA分型方法包括使用DNA限制性片段长度多态现象(RFLP；例如参见：Erlich美国专利No.4,582,788(1986))或标记的寡核苷酸，以鉴定特异性的HLADNA序列。所述方法可检测位于基因组的编码或非编码序列的多态现象。例如参见：Bidwell等人，ImmunologyToday9：18(1988)，Angelini等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83：4489(1986)；Scharf等人，Science，233：1076(1986)；Cox等人，Am.J.Hum.Gen.，43：954(1988)；Tiercy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：198(1988)；和Tiercy等人，Hum.Immunol.24：1(1989)。聚合酶链式反应(PCR)方法(例如参见美国专利No.4,683,202，1987)使基因组DNA的扩增，并且可用于HLA分型方法。例如参见：Saiki等人，Nature324：163(1986)；Bugawan等人，J.Immunol.141：4024(1988)；Gyllensten等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：7652(1988)。还例如参见Ennis等人，PNASUSA87：2833(1990)；Petersdorf等人，TissueAntigens46：77(1995)；Girdlestone等人，NucleicAcidsResearch18：670本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.08.21 US 61/235,947;2010.02.24 US 61/307,5691.多态现象的特定的结合剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于监测罹患乳腺癌的人受试者以辅助预测对于给药拉帕替尼或其药学上可接受的盐或组合物的肝毒性，其中所述多态现象是与拉帕替尼或其药学上可接受的盐或组合物使肝毒性风险相比于一般人群中的期望的所述风险有所增加有关的HLA等位基因...

【专利技术属性】
技术研发人员：N兵，LP布里利，LR巴德，CJ考克斯，CF斯普拉格斯，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼科克有限公司，
类型：发明
国别省市：