阿哌沙班制剂制造技术

包含具有等于或小于89μm的D90的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体的组合物，其基本上为生物等效的且可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含具有最大尺寸截止值(cutoff)的晶状阿哌沙班(apixaban)颗粒的阿哌沙班药物制剂，以及使用它们的方法，例如用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法。
技术介绍
阿哌沙班为具有以下结构的已知化合物 H2NOC夕仏5 OMe 阿哌沙班的化学名称为4，5，6，7-四氢-I-(4-甲氧基苯基)_7_氧代_6--IH-吡唑并吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6- _4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。阿哌沙班披露于美国专利6，967，208 (根据于2002年9月17日提交的美国专利申请10/245，122)，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式。阿哌沙班的水溶性(在所有生理学pH情况下为40 μ g/mL)表明具有小于IOmg阿哌沙班(剂量/溶解度比例=250mL)的片剂不会显示溶出度受限的吸收，这是因为仅在所述剂量/溶解度比例大于250mL时才预期溶出度限制。基于对所述剂量和溶解度的考虑，化合物的粒度不是实现一致血浆分布的关键，这是根据生物药剂学分类系统(BCS;Amidon，G.L. et al. , Pharmaceutical Research, 12:413-420 (1995))所作的预测。然而，确定的是使用湿法制粒方法制备的制剂以及使用大颗粒的阿哌沙班药物制备的制剂产生并非最佳的暴露，这可产生质量控制的挑战。
技术实现思路
令人惊讶且出人意料地，已经发现用于片剂的组合物包含至多5mg具有小于89微米(μ m)的D9tl (90%体积)的阿哌沙班颗粒，所述组合物导致人类的体内溶出一致性(生理学pH)，因此，导致暴露一致性和凝血因子Xa抑制一致性，其将导致治疗效果的一致性。暴露一致性定义为由片剂的体内暴露类似于由溶液的暴露且所述暴露不受溶出度差异的影响。所述组合物使用干法制粒方法制备。因此，本专利技术提供药物组合物，其包含具有等于或小于约89 μ m的D9tl(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用稀释剂或载体。优选的是组合物中的阿哌沙班颗粒具有不超过89 μ m的D9(l。应该注意的是符号Dx表示X%的颗粒体积具有小于指定直径D的直径。因此，D9tl为89 μ m表示阿哌沙班组合物中90%的颗粒体积具有小于89 μ m的直径。优选用于本专利技术的粒度范围为小于89 μ m的D9(l，更优选小于50 μ m的D9(l，更优选小于30 μ m的D9tl,且最优选小于25 μ m的D9(l。本申请和权利要求中规定的粒度是指使用激光散射技术确定的粒度。本专利技术还提供了药物组合物，其进一步包含O. 25%至2wt%、优选1%至2wt%的表面活性剂。关于表面活性剂，其通常用于辅助润湿片剂中的疏水性药物以保证药物的有效溶解，所述表面活性剂例如月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、聚山梨酯80和泊洛沙姆，优选为月桂基硫酸钠。本专利技术还提供了用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，包括向需要所述治疗或预防的患者给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有等于或小于约89 μ m的D9tl (经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体。 本专利技术还提供了用于制备组合物的干法制粒方法，所述组合物包含具有等于或小于约89 μ m的D9tl(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体。本专利技术的制剂是具有优势的，因为特别是如上所述，它们导致人类的体内溶出一致性。然而，本专利技术在该方面是令人惊讶的，这是因为即使阿哌沙班具有允许药物快速溶解的适当的水溶性，但是所述暴露是可变的。也就是说，可以预期的是具有高溶解度(经生物药剂学分类系统所定义)的药物的溶出度将不受粒度的限制。然而，已经令人惊讶地发现，影响阿哌沙班吸收速率的粒度为约89 μ m的D9(i。因此，可使用干法制粒方法将阿哌沙班配制成具有合理粒度的组合物，以实现和保持相对精细的颗粒以促进体内溶出的一致性。在相对生物利用度研究(其中评价了各种阿哌沙班制剂)中，可以确定的是相比于由干法制粒方法制备所获得的暴露，使用湿法制粒方法制备的制剂导致较少的暴露。此夕卜，相比于使用相同方法制备但具有50 μ m的D9tl的粒度的片剂，使用较大颗粒(89 μ m的D90)制备的片剂具有较少的暴露。在干法制粒方法中，在开发含有阿哌沙班和赋形剂的颗粒的制备过程中不使用水。当进行体外溶出测试时，本专利技术的制剂优选显示以下溶出指标。也就是说，所述制剂显示出这样的溶出性质，当药物的量等于77%时，其在30分钟内溶解。通常测试结果根据预定数目通常为6的剂型(例如片剂、胶囊剂、混悬剂或其它剂型)的平均值来确定。溶出测试通常在水性介质中进行且保持生理学相关性，所述介质缓冲为在胃肠道中观察且在37° C(±l° C)控制的pH范围(I至7. 4)内。应该注意的是如果待测试的剂型是片剂，则通常使用在50-75rpm旋转的桨来测试所述片剂的溶出度。如在下文中所述，溶解的阿哌沙班的量可通过HPLC来常规确定。进行溶出(体外)测试以用作为质量控制工具，且更优选地用于预测所述片剂的生物学(体内)表现，其中确立了体内-体外关系(IVIVR)。术语〃颗粒〃是指单独的药物颗粒，所述颗粒可以单独或聚集形式存在。因此，包含颗粒阿哌沙班的组合物可含有聚集物，所述聚集物超出了本申请所述约89 μ m的尺寸限制。然而，如果包含聚集物的各个原始药物颗粒(即阿哌沙班)的平均尺寸小于约89μπι，则认为聚集物本身满足本申请定义的粒度限制且所述组合物在本专利技术的范围内。对于具有等于或小于给定直径或在给定粒度范围内的"平均粒度"(本申请也与"体积平均直径"的缩写"VMD"交叉使用)的阿哌沙班颗粒，其表示根据对球形的假定，样品中所有阿哌沙班颗粒的平均水平具有可估计的体积，所述体积小于或等于根据具有等于给定直径的直径的球状颗粒计算的体积。粒度分布可通过本领域技术人员已知的且本申请如下进一步披露和讨论的激光散射技术来测量。本申请采用的〃生物等效〃是指如果剂型在交叉研究(通常包括至少10个或更多的人类受试者的群组)中测试，则对于每个交叉组的平均曲线下面积(AUC)和/或Cmax为在对相同受试者群组给药相同制剂且所述制剂的区别仅在于阿哌沙班具有优选的粒度(30至89 μ m范围内的DJ时观察到的(相应的)平均AUC和/或Cmax的至少80%。所述30 μ m的粒度在效果上是其它不同制剂可进行比较的标准。AUC为沿纵坐标(Y轴)的阿哌沙班的血清浓度与横坐标(X轴)的时间的曲线。一般来说，AUC值表示取自患者群体中的所有患者的许多值，且因此为对整个测试群体取平均的平均值。Cfflax为在阿哌沙班的血浆水平浓度(Y轴)与时间(X轴)的曲线中所观察的最大值，其也为平均值。AUC、Cfflax和交叉研究的使用当然也为本领域技术人员所熟知的。本专利技术可按照可替换术语来考虑，如包含具有等于或小于约89 μ m的平均粒度(经Malvern光散射所测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体的组合物，显示平均AUC和/或平均Cmax的所述组合物，其中所述平均AUC和/或平均Cmax为与其相同(即本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J帕特尔，C弗罗斯特，贾晶品，C维马瓦拉普，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：