本发明专利技术涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它们的药物组合物以及它们在治疗和/或预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症或状况中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它们的药物组合物以及它们在制备用于治疗和/或预防心血管疾病、呼吸病症、影响代谢的病症、皮肤和/或骨疾病、神经变性疾病、肾疾病、生殖病症、炎性病症和癌症的药物中的用途。具体地，本专利技术涉及可用于制备药物制剂的吡唑并哌啶衍生物，所述药物制剂用于调节(显著地抑制)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能。
技术介绍
NADPH氧化酶(NOX)为横跨生物膜转移电子的蛋白。总的来说，电子受体为氧，而电子转移反应的产物为过氧化物。因此，NOX酶的生物功能为由氧产生活性氧物类(ROS)。·活性氧物类(ROS)为氧-衍生的小分子，包括氧自由基(过氧化物阴离子、羟基、过氧基、烷氧基_ ]和过氧化氢基[H00%)和为氧化剂和/或容易转化为自由基的某些非自由基。含氮的氧化剂(例如氧化氮)也称为活性氮物类(RNS)。ROS产生通常为由产生过氧化物开始的级联反应。过氧化物自发地(特别是在低PH下)或通过过氧化物歧化酶催化快速歧化为过氧化氢。在ROS产生的级联中的其它要素包括过氧化物与氧化氮反应以形成过氧亚硝基阴离子、由过氧化氢过氧化物酶-催化形成次氯酸以及铁-催化芬顿反应导致产生羟基自由基。ROS渴望与众多的分子相互作用，包括其它小的无机分子以及DNA、蛋白、脂质、碳水化合物和核酸。该初始反应可产生第二自由基，因此增加潜在的破坏。ROS不仅涉及细胞破坏和杀灭病原体，而且涉及在实质上所有细胞和组织中众多的可逆调节过程中。然而，尽管ROS在调节基本的生理过程中的重要性，ROS产生仍可被不可逆地破坏或改变靶向分子的功能。因此，ROS已日益鉴定为破坏生物有机体的主要贡献者，所谓的“氧化应激”。在发炎期间，NADPH氧化酶为在炎性状况下在脉管细胞中ROS产生的最重要的来源之一 (Thabut 等人，2002，J. Biol. Chem.，277:22814-22821)。在肺中，组织持续暴露于通过代谢反应内生(例如，通过线粒体呼吸或激活新的(recruited)炎性细胞)或在空气中外生(例如，香烟烟气或空气污染物)产生的氧化剂。此外，与其它组织相比，持续暴露于高氧张力的肺具有相当的表面积和血液供应，并且对由ROS介导的损伤特别敏感(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。在肺内皮细胞和平滑肌细胞中已描述NADPH氧化酶-依赖性ROS产生。认为响应刺激的NADPH氧化酶激活涉及发展呼吸病症，例如肺高血压和增强肺血管收缩(Djordjevic等人,2005, Arterioscler.Thromb. Vase. Biol.，25, 519-525 ；Liua 等人，2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mo I.Physiol. ,287 :L111_118)。此外，肺纤维变性表征为肺发炎和过度产生ROS。在骨翻转(例如，骨吸收)中起决定性作用的巨噬细胞样细胞的破骨细胞通过NADPH 氧化酶-依赖性机理产生 ROS (Yang 等人，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病在人和动物中提高氧化应激(例如，通过葡萄糖的自动氧化提高ROS的产生)，并且据信提高的氧化应激在糖尿病性并发症的发展中起到重要的作用。已显示在糖尿病大鼠的中央视网膜中提高的过氧化物定位和内皮细胞功能不良符合在视网膜内皮细胞中 NADPH 氧化酶活性的区域(Ellis 等人，2000，Free Rad. Biol. Med.，28:91-101)。此外，已提议在线粒体和/或发炎中控制氧化应激(ROS)可能是用于治疗糖尿病的一种有益的方法(Pillarisetti 等人，2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8 (5) :401-408)。一般来说，ROS还强烈牵连动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再次灌注损伤心血管疾病的发病机制(Cai等人,2003, Trends Pharmacol. Sci. , 24:471-478)。不仅是过氧化物产生，例如在动脉壁中，提高动脉粥样硬化的所有风险因素，而且ROS还诱导许多“动脉粥样硬化(proatherogenic)”体外细胞响应。在脉管细胞中形成ROS的一个重要的结果是消耗氧化氮(NO)。NO抑制脉管疾病的发展，并且失去NO在心血管疾病的发病机制中是重要的。已报道在球囊损伤后在脉管壁中提高NADPH氧化酶活性(Shi等人，2001，Throm.Vase. Biol. ,2001，21，739-745) 认为氧化应激或自由基破坏在神经变性疾病中也是主要诱发因素。这种破坏可包括线粒体异常、神经元脱髓鞘、凋亡、神经元死亡和降低的认知性能，潜在地导致发展进行性神经变性病症(Nunomura 等人，2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol. , 60:759-767 ；Girouard,2006, J.Appl.Physiol. 100:328-335)。此外，在众多的物类中已证实通过精液产生R0S，并且已提出归因于在精子内的NADPH 氧化酶(Vernet 等人，Biol. Reprod.，2001，65:1102-1113)。已提出过度 ROS 产生牵连精液病理学，包括男性不育以及一些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶为由膜-结合的细胞色素b558结构域(domain)和三个胞液蛋白亚单位(p47phox、p67phox和小的GT酶(GTPase), Rac)组成的多-亚单位酶。已鉴定NOX酶的七种亚型，包括勵乂1、勵乂2、勵乂3、勵乂4、勵乂5、0而乂1和DU0X2 (Leto等人，2006，Antioxid.Redox Signal, 8 (9-10) :1549-61 ;Cheng 等人，2001，Gene，16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，衍生自NADPH的ROS引起众多疾病的发病机制，尤其是心血管疾病或病症、呼吸病症或疾病、影响代谢的疾病或病症、骨病症、神经变性疾病、炎性疾病、生殖病症或疾病、疼痛、癌症和胃肠系统的疾病或病症。因此，高度期望开发集中于ROS信号级联，尤其是NADPH氧化酶(NOX)的新的活性剂。
技术实现思路
本专利技术涉及可用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症的新的分子，例如心血管疾病、呼吸病症、影响代谢的病症、皮肤和/或骨疾病、神经变性疾病、肾疾病、生殖病症、炎性病症、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性状况。显著地，本专利技术涉及可用于抑制或降低在细胞中ROS产生的新的分子。本专利技术的第一方面提供根据式⑴的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1Hf、R5、R6、R7> R8> R9、R10> R11、R12、R13> R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，前提是所述化合物不选自由以下组成的组6-甲基-2-苯基-I, 2，4，5，6，7_ 六氢-3H-吡唑并吡啶-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·佩吉，B·拉勒，F·加吉尼，M·欧查德，
申请(专利权)人：吉恩凯优泰克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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