作为CK2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环制造技术

本发明专利技术提供抑制蛋白激酶CK2活性(CK2活性)的化合物和含有这些化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗诸如癌症的增殖性疾患以及其他激酶相关的病症，包括炎症、疼痛、和某些免疫疾患，并且这些化合物和组合物具有以下通式：。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术部分涉及具有包括但不限于抑制细胞増殖、以及调节某些蛋白激酶活性的某些生物活性的分子。本专利技术的分子调节例如蛋白激酶CK2 (本文中称为CK2)以及用于治 疗与CK2活性直接或间接相关的病症，例如，癌症、炎症病症、感染疾患、疼痛、免疫疾患、ネ申经变性疾患(例如阿尔茨海默氏疾病和帕金森氏疾病)等。本专利技术还部分涉及使用这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物的方法。
技术介绍
蛋白激酶CK2 (正式名称为酪蛋白激酶II，本文中简称为“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常在由两种催化性(a和/或a’)亚单位和两种调节性(￠)亚单位组成的四聚物复合物中发现。CK2具有大量生理靶，并且參与一系列复杂细胞功能，包括維持细胞生存能力。在正常细胞中CK2的水平被严密地调节，并且长期以来认为它对细胞生长和増殖具有作用。用于治疗某些类型的癌症的CK2抑制剂描述在PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性以及其序列的进化分析表明从进化规模上而言它是古老的酶，它的长寿可解释为什么它在如此多的生化过程中是重要的，以及为什么来自宿主的CK2通过传染性病原体(例如，病毒、原生动物)甚至补充为这些病原体生存和生命周期生化体系的不可分割的一部分。这些相同特征解释为什么CK2抑制剂被认为在各种如本文所讨论的药物治疗中是有用的。因为对于如通过Guerra&Issinger, Curr. MedChem.，2008, 15:1870-1886所概述的许多生物过程来说CK2是中心，所以包括本文所述的化合物的CK2的抑制剂应当可用于治疗各种疾病和疾患。癌细胞显示出CK2的升高，并且最近有证据表明CK2表现出通过从半胱天冬酶介导的降解中保护调节性蛋白来对细胞凋亡的强效抑制作用。CK2的抗细胞凋亡功能可有助于其參与转变和肿瘤发生的能力。尤其，已经显示出CK2与急性和慢性骨髄性白血病、淋巴瘤和多发性骨髄瘤有夫。此外，已经在结肠、直肠和乳房的实体瘤；肺的鱗状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN);肺、结肠、直肠、肾、乳房、和前列腺的腺癌中观察到増加的CK2活性。报道通过小分子的CK2抑制诱导胰腺癌细胞、和肝细胞性癌细胞01叩62、11印3、抱1^癌症细胞系)的细胞凋亡；以及CK2抑制剂显著敏化RMS (横纹肌肉瘤)肿瘤而朝向由TRAIL诱导细胞凋亡。因此，单独的CK2抑制剂、或者与TRAIL联合、或者TRAIL受体的配体可用于治疗RMS、在儿童中最常见的软组织肉瘤。此外，已经发现升高的CK2与瘤形成的侵占性高度相关，因而使用本专利技术的CK2抑制剂治疗应当降低良性病变转变为恶性病变、或者恶性病变迁移的趋势。与其他激酶和信号途径不同，在突变通常与导致调节性控制丧失的结构变化相关处，増加的CK2活性水平似乎通常由活性蛋白的上调或过度表达所致，而不是通过影响活化水平的变化所致。Guerra和Issinger假定这可能是由于聚集的调节所致，因为活性水平并不与mRNA水平充分相关。CK2的过量活性已显示在许多癌症中，包括SCCHN肿瘤、肺癌、乳腺癌及其他。同前所述。显示出结肠癌中升高的CK2活性与恶化增加相关。已经报道CK2的相关表达和活性促进增加乳腺癌细胞中NF-kappaB的核水平。在原始细胞危象中具有AML和CML的患者中CK2活性显著增加，这表明CK2抑制剂在这些病症中应该特别有效。已经显示多种骨髓瘤细胞存活依赖于CK2的高活性，并且CK2抑制剂对MM细胞为细胞毒性。 文献提供CK2抑制与对抗肿瘤细胞的功效相关的明确证据。例如，CK2抑制剂抑制鼠pl90淋巴瘤细胞的生长。已经报道它与Bcr/Abl的相互作用在表达Bcr/Abl细胞的増殖中起着重要作用，这表面CK2抑制剂可用于治疗Bcr/Abl-阳性白血病。已经显示出在小鼠中CK2抑制剂抑制皮肤乳头状瘤、前列腺和乳腺癌乳腺癌异种移植物生长，并且延长表达前列腺素促进剂的转基因鼠的生存。同前所述。最近考察在各种非癌症疾病过程中CK2的作用。參见Guerra&Issinger, Curr. MedChem. ,2008，15:1870-1886。越来越多的证据表明，CK2參与中枢神经系统的主要疾病，包括例如阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、以及诸如Guam-Parkinson痴呆、18号染色体缺失综合征(chromosome 18deletion syndrome)、进行性核上性麻痹、Kuf氏病、或Pick氏病的稀有神经变性疾患。据表明，tau蛋白的选择性CK2介导的磷酸化可參与阿尔茨海默氏疾病的进行性神经变性。此外，最近研究表明CK2在记忆缺陷和脑缺血中起着作用，后者作用明显通过CK2对PI3K生存途径的调节性作用来介导。也已经显示出CK2參与炎症疾患的调节，例如，急性或慢性炎症疼痛、肾小球性肾炎、以及自身免疫病，包括例如多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、和幼年型关节炎。它正向调节五羟色胺5-HT3受体通道；激活血红素加氧酶2型；以及增加神经元ー氧化氮激酶活性。党在疼痛测试之间向小鼠脊髄组织施用时，报道选择性CK2抑制剂强效降低疼痛应答。它使来自RA患者滑液的分泌类型IIA磷脂酶A2磷酸化，并且调节DEK(核DNA-结合蛋白)的分泌，其是ー种在具有幼年型关节炎的患者的滑液中发现的促炎性分子。因此，预期CK2的抑制控制炎症病理的发展，例如在此所描述的那些病理，并且已经显示出本文所公开的抑制剂有效地治疗动物模型。已经显示蛋白激酶CK2在血管系统的疾患中起作用，例如，动脉粥样硬化、层流剪应力、和缺氧。也已经显示CK2在骨骼肌和骨组织中起作用，例如心肌细胞肥大、受损的胰岛信号和骨组织矿化。在ー个研究中，CK2抑制剂有效地降低由培养细胞中生长因子所诱导的血管生成。而且，在视网膜病模型中，与奥曲肽(促生长素抑制素类似物)联合的CK2抑制剂减少新生血管簇；因此，本文所述的CK2抑制剂可有效地联合促生长素抑制素类似物以治疗视网膜病。也已经显示CK2使GSK、肌钙蛋白和肌球蛋白轻链磷酸化；因此，CK2对骨骼肌和骨组织病理是重要的，以及与影响肌肉纤维的疾病相关。证据表明CK2也參与原生动物寄生虫的发育和生命周期调节，例如，小泰累尔梨楽■虫(Theileria parva)、克氏维虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼虫(Leishmaniadonovani)、豕細匍渦虫(Herpetomonas mu sc arum muscarum)、恶性)E 原虫(Plasmodiumfalciparum)、布氏维虫(Trypanosoma brucei)、鼠弓形体(Toxoplasma gondii)和曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)。多个研究已经证实CK2对原生动物寄生虫细胞运动的调节，这对宿主细胞的入侵很关键。已经显示CK2的激活或者CK2的过量活性发生在被杜氏利什曼虫、家蝇匐滴虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、鼠弓形体和曼森氏裂体吸虫感染的宿主中。事实上，已经显示CK2的抑制阻断克氏锥虫的感染。 除了其他病毒类型(例如人巨细胞病毒、肝炎C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈达齐，J·A·特兰，F·皮埃尔，C·F·里根，N·B·拉法尔勒，S·拉伍拉，D·M·利克曼，
申请(专利权)人：赛林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：