【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在各种疾病的治疗中使用该组合物的方法。
技术介绍
PI3K是催化肌醇环的3' -OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI3-磷酸盐[PI(3)P，PIP], PI3，4-二磷酸盐[PI(3，4)P2，PIP2]和 PI3，4，5_ 三磷酸盐[PI (3，4，5) P3，PIP3]的脂质激酶家族。PI (3，4) P2和PI (3，4，5) P3作为各种胞内信号蛋白的补充位点，其依次形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。迄今为止，已经鉴定出了 8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PI3K。Ia类包括 PI3K α，ΡΙ3Κ β和ΡΙ3Κ δ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含SH2结构域的Ρ85适配子亚基相关的催化亚基(ρ110α，ρ110β或ρΙΙΟδ)。Ia类ΡΙ3Κ通过酪氨酸激酶信号传递被激活，并且涉及细胞增殖和存活。ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ还与各种人类癌症中的肿瘤发生有关。因而，ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。ΡΙ3ΚΥ是唯一的Ib类ΡΙ3Κ成员，由催化亚基pllO Y组成，pi 10 Y与plOl调节亚基相关。PI3KY通过G蛋白偶合受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的β Y亚基的相连而得到调控。ΡΙ3ΚΥ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且涉及炎症和肥大细胞功能。因而，ΡΙ3ΚΥ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病，过敏反应和心血管疾病是有用的。尽管许多Ρ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.22 US 61/289,003;2010.06.02 US 61/350,631;1.具有下式的化合物2.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd 为氢，氟，氯，Ch 脂族基，-(CH2)ch1CF3, -C(O)N(Rlb)2, -CN, -N(Rlb)2, -NHC (O)。卜8 脂族基，-0H，-O(CH2)ch1CF3, -O(CH2)ch1CHF2, -O(CH2)ch1CH2F, -OC^ 脂族基，-O (CH2) 脂环族基，-SCV8脂族基，-S (O) 2(V8脂族基，-S (O) 2N (Rlb) 2 ;其中所述Rd的脂族基，脂环族基或杂环基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替，或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成苯基或批唳基环；R3为氢，C1^6烷基，C3_6环烷基，-(CH2)ch1CF3, -OH, -OCV6烷基，_0C3_6环烷基，杂环基中具有I个氧原子的_0C3_6杂环基，-O(CH2)2OC1^2烷基或-OCV2烷基C(O)OCV3烷基或苄基；和R4为氢或Cu烷基；或R3和R4与它们所键合的碳一起形成3-6元环烷基环，具有I个氧原子的3-6元杂环基环，其中所述R3，R4或R3和R4 —起时的烷基，环烷基或杂环基各自任选地被至多2个F，CV2烷基或-OCh烷基取代。3.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Rlb各自独立地选自氢，C1^4脂族基或C3_6脂环族基； Rb 为氢，F，Cl，-OCF3, -OC1^2 脂族基，-CF3 或 C1^2 脂族基；Rc 为氢，F，Cl，Ch 脂族基，-(CH2)ch1CF3, -N(Rlb)2, -OH, -OCF3 或-OCV8 脂族基；Rd 为氢，氟，氯，Ch 脂族基，(CH2)ch1CF3, -C(O)NHC1^8 脂族基，-CN, -N(Rlb)2, -NHC(O)C1^8脂族基，-OH, -OCF3, -OCHF2, -OC1^8 脂族基，-O (CH2) 脂环族基，-SC1^8 脂族基，-S (O) 2(^_8脂族基，-S(O)2N(Rlb)2 ;其中所述Rd的脂族基或脂环族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替，或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环； Re 为氢，F，Cl，-NHC(O)CV8 脂族基，-OH, -OCF3, -OCV2 脂族基，CF3, C1^2 脂族基，C3_4 脂环族基，N (CH3)2，氮杂环丁烷-I-基；R2 为氢，F，Cl，CF3, CV2 脂族基，C3_4 脂环族基，-N(CH3)2, -N(CH2)3, -OCF3 或-OC1^2 脂族基;和 R3 为氢，CV2 烷基，-OH, -OC1^2 烷基，-O(CH2)20(^_2 烷基或-OCV2 烷基 C(O) OC1^2 烷基；和 R4为氢或CV2烧基。4.权利要求I的化合物，具有下式5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CH3。7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中8.权利要求I的化合物，具有下式9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中RlaSCV2烷基，任选地被至多3个氟原子取代。10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中RlaSCV4烷基，任选地被CN取代。11.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CH3。12.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4的至少一个不为氢。13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为CH3。14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4—起形成具有I个氧或氮原子的4-6元杂环基环，任选地被Cy烷基，-C(O) C1^4烷基或-C(O) OC1^4烷基取代。15.权利要求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为5-元杂芳基环，具有1-3个选自N，O或S的杂原子，并且任选地被I或2个Rla基团取代。1...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿罗诺夫，J·H·科姆，R·J·戴维斯，A·C·皮尔斯，王健，S·南塔库玛，曹景蓉，U·K·班达拉格，E·克鲁格，A·L·蒂兰，Y·廖，D·梅瑟史密斯，P·N·科利尔，R·格雷，H·奥多德，J·A·亨德森，AL·格里洛特，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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