【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为I-磷酸鞘氨醇受体亚型I的激动剂的化合物、它们的合成方法及其它们的治疗和/或预防应用的方法。
技术介绍
SlP1ZiEDG1受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)，且是内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的成员。EDG受体的内源性配体包括溶血磷脂类，如I-磷酸鞘氨醇(SlP)。同所有的GPCR一样，受体的接合(ligation)通过G-蛋白(α，β和Y)的激活传递第二信使信号。小分子SlP1激动剂和拮抗剂的发展已经提供了对于SIPi/SIP-受体信号传导系统的生理作用的了解。SlP1受体的激动干扰淋巴细胞归巢(lymphocyte trafficking),将它们隔离(sequestering)在淋巴结和其它二级淋巴组织中。这导致快速和不可逆的淋巴细胞减少，且这可能是因为淋巴内皮细胞和淋巴细胞本身的受体接合(Rosen等人，Immunol.Rev.，195 :160-177,2003)。淋巴细胞隔离的临床上有价值的结果是将它们从周围组织中的炎症和/或自身免疫反应视域中排除。还有报道称SlP1的激动促进少突胶质细胞祖细胞的存活(Miron等人，Ann.Neurol. ,63 :61_71，2008)。这种活性与淋巴细胞隔离结合将在治疗中枢神经系统的炎症和自身免疫疾病十分有用。
技术实现思路
本专利技术涉及适于用作SlP受体亚型1，SlP1,的激动剂的杂环化合物、其制备方法和应用方法，例如在治疗由SlP1激活介导的病症(malcondition)中或者当医疗上需要(medically indicated) SlP1 激活时的应用。本专利技术的某些实施...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.13 US 61/261,301;2009.11.18 US 61/262,4741.ー种具有通式I-R或I-S的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、酷、前药、同系物、水合物或溶剂化物2.根据权利要求I所述的化合物，其中，所述化合物具有通式I-R的结构，或其药学上可接受的盐、酷、前药、同系物、水合物或溶剂化物。3.根据权利要求I所述的化合物，其中，所述化合物具有通式I-S的结构，或其药学上可接受的盐、酷、前药、同系物、水合物或溶剂化物。4.根据权利要求1-3所述的化合物，其中，所述化合物为基本光学纯的。5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物的作为SIP受体亚型I激动剂的EC5tl比作为突变S IP受体亚型I激动剂的EC5tl小至少10倍，所述突变S IP受体亚型I具有相对于野生型的S IP受体亚型I的単一突变，使得第101个氨基酸残基由天冬酰胺变为丙氨酸。6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物的作为SIP受体亚型I激动剂的EC5tl比作为S IP受体亚型I的突变形式的激动剂的EC5tl小至少20倍，所述S IP受体亚型I的突变形式具有相对于野生型的S IP受体亚型I的単一突变，使得第101个氨基酸残基由天冬酰胺变为丙氨酸。7.根据权利要求1-6所述的化合物，其中，所述化合物具有至少为5的治疗指数，治疗指数是在向大鼠用所述化合物给药5或14天后在大鼠体内测量的，其中，所述治疗指数为在5或14天的给药结束后，实现肺与终末体重的比率增加小于或等于10%的该化合物的剂量与实现50%的淋巴细胞减少的剂量的比率。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述化合物的治疗指数为至少10。9.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述化合物的治疗指数为至少20。10.根据权利要求7-9所述的化合物，其中，所述化合物的治疗指数大于所述化合物的对映体的治疗指数。11.根据权利要求10所述的化合物，其中，所述化合物的治疗指数为所述化合物的对映体的治疗指数的至少150%。12.根据权利要求1-11所述的化合物，其中，Y为Cl。13.根据权利要求1-11所述的化合物，其中，Y为CF3。14.根据权利要求1-11所述的化合物，其中，Y为CN。15.根据权利要求1-14所述的化合物，其中，X为-NR'R。16.根据权利要求1-14所述的化合物，其中X为-0R，。17.根据权利要求16所述的化合物，其中X为-0H。18.根据权利要求16所述的化合物，其中X为-0C0-R1。19.根据权利要求18所述的化合物，其中，R1为CV3烷基。20.根据权利要求15所述的化合物，其中R'为H。21.根据权利要求15所述的化合物，其中R'为-COR1。22.根据权利要求15所述的化合物，其中，R'为-SO2-R1t523.根据权利要求15所述的化合物，其中R为H。24.根据权利要求15所述的化合物，其中R为-S02-R3。25.根据权利要求15所述的化合物，其中，R为任选地被I个或多个R2取代的Cy烷基。26.根据权利要求15所述的化合物，其中，R为-(CRaRb)n-R2;各Ra和各Rb独立地选自H、羟基和甲基，或者连接到相同碳原子上的Ra和Rb —起形成氧代；以及n为O、1、2或3。27.根据权利要求26所述的化合物，其中n为2。28.根据权利要求27所述的化合物，其中，R2为-OH、-NH2,-NHR1,-N(R5R5)或-COOH。29.根据权利要求24所述的化合物，其中，R3为任选地被I个或多个R2取代的Cy烷基。30.根据权利要求24所述的化合物，其中Y为CN。31.根据权利要求29所述的化合物，其中，R3为-C2H5-NUR5R5)或-CH2-CO-N(R5Rs)。32.根据权利要求30所述的化合物，其中，R3为C2H5-O-R^33.根据权利要求14所述的化合物，其中，X为-NH-CO-N(R5Rs)。34.根据权利要求I所述的化合物，其中，所述化合物选自化合物1-25335.根据权利要求34所述的化合物，其选自化合物50、86和139 36.根据权利要求34所述的化合物，选自化合物163和18637.根据权利要求34所述的化合物，其选自化合物211、234和24138.一种药物组合物，其包含权利要求1-37中所述的化合物和合适的赋形剂。39.一种药物组合物，其包含权利要求1-37中所述的化合物和第二药剂。40.根据权利要求41所述的组合物，其中，所述第二药剂为医疗上需要的用于治疗多发性硬化症、移植排斥或急性呼吸窘迫综合征。41.权利要求1-37中任一所述的化合物用于制备药物的用途。42.一种激活或激动I-磷酸鞘氨醇受体亚型I的方法，其包括使所述受体亚型I与有效量的权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·马丁伯勒，M·F·贝姆，A·R·耶格尔，田宫淳子，黄黎明，E·布拉玛查理，M·穆尔加尼，G·A·蒂莫尼，J·L·布鲁克斯，R·皮奇，F·L·斯科特，M·A·汉森，
申请(专利权)人：瑞塞普托斯公司，
类型：发明
国别省市：
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