本发明专利技术公开了一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，该方法包括步骤(1)、将7-ACA-3-SMT在水和四氢呋喃中加入碱溶解，再与D-(-)-甲酰基扁桃酰氯反应；(2)、反应液降温至-20℃以下加碱反应；(3)、步骤(2)的反应液降温加盐酸调pH值后，与N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐反应，得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。本发明专利技术提供一种可在低温反应、反应时间短、后处理简单、产品质量高的制备孢尼西二苄基乙二胺盐的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是涉及一种。
技术介绍
头孢尼西二钠是第二代头孢菌素，由英国Glaxo Smith Kline公司研发,该药有抗各种肠杆菌属和抗嗜血流感杆菌活性的作用，主要用于敏感菌感染的治疗和手术感染预防，由于具有抗菌谱广、耐酶、半衰期长、安全性好等特点，具有良好的应用前景。目前，头孢尼西钠主要有两条合成路线⑴以7-D-扁桃酸酰胺基头孢烷酸甲酯与5-巯基-1，2，3，4-四氮唑-I-甲基磺酸双钠盐(简称SMT-DS)缩合反应，经过脱羧、成 盐而得头孢尼西钠。(2)采用7-氨基头孢霉素烷酸(简称7-ACA)与SMT-DS在BF3作用下缩合生成7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(以下简称为7-ACA-3-SMT)，再与D-(-)_甲酰基扁桃酸酰氯经过酰化、去甲酰基、成盐生成头孢尼西钠。第一条合成路线中，原料不易得，收率低。第二条合成路线中，现有去甲酰化均采用盐酸，高温(30°C )长时间(IOh以上)反应的方法，不仅生产周期长，而且由于PH较低，对设备腐蚀严重，产品质量较差。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于，针对现有技术中去甲酰化在高温长时间反应造成的生产周期长、PH值较低对设备腐蚀严重、产品质量较差的缺陷，提供一种可在低温反应、反应时间短、产品质量高的制备孢尼西二苄基乙二胺盐的方法。头孢尼西二苄基乙二胺盐是用于制备头孢尼西钠的中间体，可采用该中间体再进行简单、工艺条件要求低的工艺步骤就可制得头孢尼西钠。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是一种，包括以下步骤(I)、酰化将7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巯甲基]_3_头孢烯_4_羧酸在水和四氢呋喃的混合溶液中，加入碱溶解，再与D-(-)_甲酰基扁桃酰氯进行酰化反应；(2)、去甲酰化步骤⑴的反应产物降温至-20°c以下，滴加碱反应60-120min ；(3)、成盐步骤(2)去甲酰化的反应液降温加入酸调pH值在1.5-3.5之间，然后再与N，N- 二苄基乙二胺二乙酸盐反应，结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。所述步骤(I)中，碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。所述步骤(2)中，碱优选是氢氧化钠、氢氧化钾或二者的混合物。所述步骤(I)中，所述7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与碱的摩尔比优选为I : 2-1 4。所述步骤(I)中，优选将7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到水和四氢呋喃的混合溶液中，降温至0-5°C，再加入碱溶解澄清，接着滴加D-(-)-甲酰基扁桃酰氯进行酰化反应，反应过程中加碱维持pH值在6. 0-8. O之间,滴加完毕后反应10-35分钟。所述步骤⑵中，优选加入二氯甲烷萃取，萃取后的水相加入甲醇后降温至-30°C -45°C，然后滴加质量百分浓度为10% -20%的碱溶液，在-30 _45°C下反应60_120mino所述步骤(3)中，优选步骤(2)中去甲酰化后的反应液降温至0_5°C，加入浓盐酸调节pH值为I. 5-3. 5之间，然后再反应液升温至25-30°C，加入N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐搅拌反应结晶，降温至10_15°C再继续搅拌反应结晶，结晶的时间共2-4小时，结晶过滤、洗涤即得头孢尼西二苄基乙二胺盐。 本专利技术的方法中采用低温加碱工艺进行去甲酰化，反应时间在60_120min，将现有技术中长达20小时的反应时间缩短到2个小时以内，并且后处理只需在调节pH值在I. 5-3. 5后，就与N，N- 二苄基乙二胺二乙酸盐反应成盐，反应工艺步骤简单，工艺条件易实现，产品被破坏少，质量好。附图说明下面将结合附图及实施例对本专利技术作进一步说明，附图中图I是本专利技术实施例I的液相色谱图；图2是本专利技术实施例2的液相色谱图；图3是本专利技术实施例3的液相色谱图。检测仪器岛津LC-2010C液相色谱仪色谱柱KromasiI C18 4. 6 X 200mm 5um ；流动相0.02mol/L 磷酸二氢铵(pH = 7. O)甲醇(84 16)检测波长272nm流速1.0ml/L柱温40°C具体实施例方式原料7-氨基_3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巯甲基]_3_头孢烯_4_羧酸(7-ACA-3-SMT)的制备步骤将SMT-DS 9. 5g悬浮在33. 5ml乙腈中，加入7-ACA 10. Og，然后降温至0°C。悬浮液中加入15%三氟化硼乙腈溶液，保持0°C反应8小时。反应毕，加入IOml 7K，过滤，乙腈洗涤。得到的产品分散到55ml水中，脱色过滤，然后用I : I的氨水调pH为3. 0，搅拌2小时后过滤，丙酮洗涤干燥得7-ACA-3-SMT 13. Ogo收率92%，HPLC纯度99%。具体可参见专利号为US5625058的美国专利。实施例I、，包括以下步骤(I)、酰化将7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑_5_基-巯甲基]_3_头孢烯_4_羧酸13. 5g、纯水100ml、四氢呋喃50ml在反应瓶中混合，降温至O°C，加入质量百分浓度为12. 5%的氨水5ml溶解澄清，再滴加D-㈠-甲酰基扁桃酰氯7. 2g，反应过程中加碱维持pH值为6. 0，加毕酰化反应30分钟；(2)、去甲酰化分别采用27ml 二氯甲烷对步骤⑴酰化反应的反应液萃取两次，水相合并加入IOOml甲醇，降温至_30°C,然后加入质量百分浓度为15%的氢氧化钠溶液20ml，在-30 V条件下反应60min。(3)、成盐控制步骤(2)去甲酰化反应后的反应液温度保持在_27°C，在反应液中加入适量浓盐酸；然后升温至0°c，再加入浓盐酸调pH值为I. 5，反应液升温至30°C，加入N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐(DBED) 14. Og搅拌反应I. 5小时，然后降温至10°C再搅拌1.5小时，反应液过滤，25ml水和25ml甲醇水溶液洗涤。在真空干燥箱中35°C下真空干燥，得头孢尼西二苄基乙二胺盐共21. 5g。收率为83. 4%。实施例2、 ，包括以下步骤(I)、酰化将7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑_5_基-巯甲基]_3_头孢烯_4_羧酸13. 5g、纯水100ml、四氢呋喃50ml在反应瓶中混合，降温至3°C，加入质量百分浓度为10%的氢氧化钠5ml溶解澄清，再滴加D-(-)_甲酰基扁桃酰氯7. 2g，反应过程中加碱维持pH值为8. 0，加毕酰化反应10分钟；(2)、去甲酰化分别采用27ml 二氯甲烷对步骤⑴酰化反应的反应液萃取两次，水相合并加入IOOml甲醇，降温至_45°C，然后加入质量百分浓度为20%的氢氧化钾20ml，在-45 °C条件下反应120min。(3)、成盐控制步骤(2)去甲酰化反应的反应液温度保持在_30°C，在反应液中加入适量浓盐酸；然后升温至5°C，再加入浓盐酸调pH值为3. 5，反应液升温至25°C，加入N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐(DBED) 14. Og搅拌反应I. 5小时，然后降温至15°C再搅拌I. 5小时，反应液过滤，25ml水和25ml甲醇水溶液洗涤。在真空干燥箱中40°C下真本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、酰化：将7？？氨基？3？[甲磺酸基？1？？H？？四唑？？5？基？巯甲基]？3？头孢烯？4？羧酸在水和四氢呋喃的混合溶液中，加入碱溶解，再与D？(？)？甲酰基扁桃酰氯进行酰化反应；(2)、去甲酰化：步骤(1)反应后的反应液降温至？20℃以下，滴加碱反应60？120min；(3)、成盐：步骤(2)去甲酰化的反应液降温加入酸调pH值在1.5？3.5之间，然后再与N,N？二苄基乙二胺二乙酸盐反应，结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。
【技术特征摘要】
1.一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)、酰化将7-氨基-3-[甲磺酸基-I- H -四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸在水和四氢呋喃的混合溶液中，加入碱溶解，再与D-(-)_甲酰基扁桃酰氯进行酰化反应； (2)、去甲酰化步骤(I)反应后的反应液降温至_20°C以下，滴加碱反应60-120min； (3)、成盐步骤(2)去甲酰化的反应液降温加入酸调pH值在I.5-3. 5之间，然后再与N，N- 二苄基乙二胺二乙酸盐反应，结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。2.根据权利要求I所述的制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于，所述步骤(I)中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。3.根据权利要求I所述的制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，碱是氢氧化钠、氢氧化钾或二者的混合物。4.根据权利要求I所述的制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于，所述步骤(I)中，所述7 -氨基_3-[甲磺酸基-I- H -四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与碱的摩尔比为1:2...
【专利技术属性】
技术研发人员：周成光，陈亦开，
申请(专利权)人：深圳市立国药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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