制备多奈派齐的方法技术

本发明专利技术为一种制备多奈派齐的方法，以(E)-2-((1-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮为前驱物，再加入有机溶剂、弱碱、二硫亚磺酸钠以及相转移催化剂混合，再加入水升温至65℃至70℃之间，反应30至60分钟停止，萃取有机层结晶过滤可得多奈派齐粉体，本发明专利技术提供一低成本的二硫亚磺酸钠作为氢化反应时的还原剂，且其操作的安全性高，本发明专利技术的合成多奈派齐仅需六十分钟，并且能够保持产率85％以上，大幅降低制备多奈派齐所需的时间，提高其经济效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于一种，尤指一种使用低成本的还原剂二硫亚磺酸钠(Na2S2O4)以降低反应时间且提高安全性的制备方法。
技术介绍
多奈派齐(Donepezil)是目前治疗阿滋海默氏症(Alzheimer’s disease)的重要药物，其已于1996年取得美国药物食品检验局(FDA)核准使用，其商品名为Aricept 。 现行的，主要是由(E)-2-((l-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-I-却酮((E)-2-((l-benzylpiperidine-4-yl)methylene)-5，6_dimethoxy-2, 3-dihydro-lH-inden-l-one,其结构式如式I所不，以下简称为E2M)为前驱物，进行还原反应产生多奈派齐。式IOHjCO多奈派齐化学式为2-((l-benzylpiperdine-4-yl)-5，6_dimethoxy-2，3-dihydro-lH-inden-l-one，其结构式如式 2 不。式2 O^xx>^o^oΗ;(Χ,---如美国专利公开第20070088055号与第20090253746号公报所示，既有制备多奈派齐的反应中使Ε2Μ的碳=碳双键还原成多奈派齐的碳-碳单键，所使用的催化剂分别为H2, Pd/Al203与H2, Pt/C，其催化原理均为利用贵重金属钯(Pd)与钼(Pt)的金属表面与氢气(H2)进行还原反应，将E2M的碳=碳双键还原成碳-碳单键而产生多奈派齐。前述的制备方式由于使用氢气进行氢化还原反应，因此在操作上危险性较高，且因催化反应中所使用的贵重金属(钯与钼)也使得制备成本十分昂贵，且于前述两案中揭露的催化反应时间分别为三小时与七小时，反应时间十分冗长，由此可见前述的制备多奈派齐方法仍有诸多缺点需待一全新专利技术改进。
技术实现思路
有鉴于现行仍有操作危险性高、制备成本高及反应时间冗长等缺点，本专利技术的目的在于提供安全、低成本且反应时间短的还原剂与反应步骤以改善前述既有技术的缺点。为达到前述目的，本专利技术所采取的技术手段提供一种，包括有取(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、有机溶剂、弱碱、二硫亚磺酸钠以及相转移催化剂混合，获取一(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6- 二甲氧基-I-茚酮混合液；加热前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，获取一经加热的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液，其具有有机层；自前述经加热的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有机层，结晶过滤，获取多奈派齐。较佳的，该有机溶剂选自于甲苯、乙酸乙酯以及异丁醇所构成的群组。 较佳的，该弱碱为碳酸氢钠。较佳的，该相转移催化剂为溴化四丁铵。较佳的，该有机溶剂为甲苯，该弱碱为碳酸氢钠，该相转移催化剂为溴化四丁铵，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氢钠、二硫亚磺酸钠以及溴化四丁铵的莫耳数比例为I : 18 : 9 : 0.5。较佳的，该有机溶剂为乙酸乙酯，该弱碱为碳酸氢钠，该相转移催化剂为溴化四丁铵，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氢钠、二硫亚磺酸钠以及溴化四丁铵的莫耳数比例为I : 6 : 2 : 0.5。较佳的，该有机溶剂为异丁醇，该弱碱为碳酸氢钠，该相转移催化剂为溴化四丁铵，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、碳酸氢钠、二硫亚磺酸钠以及溴化四丁铵的莫耳数比例为I : 12 : 2 : 0.5。较佳的，在前述加热前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，获取一经加热的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液的步骤中，加热至65°C至70°C之间后，加入水反应30至60分钟。较佳的，在前述自前述经加热的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有机层结晶过滤，获取多奈派齐的步骤包括以下步骤萃取有机层后，以水清洗一次，获取一经水洗有机层；将前述经水洗有机层以无水硫酸镁除水后浓缩至干，进行结晶，结晶后过滤以获取多奈派齐。藉由本专利技术所提供的技术手段可达到以下的优点与功效本专利技术以二硫亚磺酸钠作为氢化反应时的还原剂，其操作上的安全性较使用氢气高，且成本较使用贵重金属低，本专利技术的合成反应时间短，仅需60分钟即可完成合成多奈派齐，且其产率可达85%以上，大幅提升制备多奈派齐的效率及经济效益。附图说明图I为本专利技术的实施例I所制得的E2M的核磁共振分析氢谱图。图2为本专利技术的实施例2所制得的多奈派齐的核磁共振分析氢谱图。具体实施例方式以下配合实施例更详细地说明本专利技术。应注意的是，该等实施例用以例示说明本专利技术的
技术实现思路
，而非用以在任何方面限制本专利技术的范围。实施例I本实施例关于制备多奈派齐的前驱物E2M的方法，其包括有以水溶解氢氧化钾,获取一氢氧化钾溶液；于前述氢氧化钾溶液依次加入溴化四丁铵、5，6_ 二甲氧基-I-茚酮、二氯甲烷及N-苯基-4-哌啶甲醛混合，获取一氢氧化钾混合液；加热前述的氢氧化钾混合液，同时搅拌加热进行反应，获取一经加热的氢氧化钾混合液，其具有一有机层； 自前述经加热的氢氧化钾混合液的有机层，以甲苯萃取结晶过滤，获取E2M。在本实施例中所采行的具体态样依序实施下列步骤I、齐备 N-苯基-4-哌唳甲醒(N-benzylpiperidine-4-carboxyaldehyde,其结构式如式 3) 11. 11 公克(O. 0535mol)与 5,6-二甲氧基-I-却酮(5,6-Dimethoxy-l-indanone,其结构式如式4) 10公克(O. 051mol)。式3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备多奈派齐的方法，其特征在于，包括有：取(E)？2？((1？苯基？4？哌啶基)亚甲基)？5，6？二甲氧基？1？茚酮、有机溶剂、弱碱、二硫亚磺酸钠以及相转移催化剂混合，获取一(E)？2？((1？苯基？4？哌啶基)亚甲基)？5，6？二甲氧基？1？茚酮混合液；加热前述(E)？2？((1？苯基？4？哌啶基)亚甲基)？5，6？二甲氧基？1？茚酮混合液，并加入水，获取一经加热的(E)？2？((1？苯基？4？哌啶基)亚甲基)？5，6？二甲氧基？1？茚酮水溶液，其具有有机层；自前述经加热的(E)？2？((1？苯基？4？哌啶基)亚甲基)？5，6？二甲氧基？1？茚酮水溶液萃取有机层浓缩至干，获取多奈派齐。

【技术特征摘要】
1.一种制备多奈派齐的方法，其特征在于，包括有 取(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮、有机溶剂、弱碱、二硫亚磺酸钠以及相转移催化剂混合，获取一(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液； 加热前述(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)_5，6-二甲氧基-I-茚酮混合液，并加入水，获取一经加热的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液，其具有有机层； 自前述经加热的(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6-二甲氧基-I-茚酮水溶液萃取有机层浓缩至干，获取多奈派齐。2.如权利要求I所述的制备多奈派齐的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自于甲苯、 乙酸乙酯以及异丁醇所构成的群组。3.如权利要求I所述的制备多奈派齐的方法，其特征在于，所述弱碱为碳酸氢钠。4.如权利要求I所述的制备多奈派齐的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为溴化四丁铵。5.如权利要求I所述的制备多奈派齐的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯，该弱碱为碳酸氢钠，该相转移催化剂为溴化四丁铵，其中(E)-2-((I-苯基-4-哌啶基)亚甲基)-5，6_ 二甲氧基-I-茚酮、碳酸氢钠、二硫亚磺酸钠以及溴化四丁铵的莫耳数比例为I : 18 : 9 : O. 5。6.如权利要求I所述的制备多奈...

【专利技术属性】
技术研发人员：许坤旺，黄淑芬，
申请(专利权)人：信东生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：