新的苯甲酸吡咯并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有下式的化合物：其中，A、Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如说明书中所定义。本发明专利技术的化合物是NURR-1核受体的调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吡咯并吡啶型化合物、优选苯甲酸吡咯并吡啶型衍生物，本专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及所述化合物作为药物活性成分的用途，所述药物尤其是用于治疗和/或预防涉及NURR-I核受体的疾病。具体来说，本专利技术涉及所述化合物在制造用于治疗和/或预防神经退行性疾病、尤其是帕金森病的药物中的用途。
技术介绍
神经退行性疾病被定义为以神经系统进行性功能障碍为特征的疾病。这些疾病通常与患病的中枢神经系统或周围神经系统的结构的萎缩有关。其中，神经退行性疾病包括下述疾病例如阿尔茨海默病、克雅病、亨廷顿病、帕金森病、溶酶体病、进行性核上性麻痹、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。在这些神经退行性疾病中，帕金森病是一种在世界范围内影响约四百万人的病症。尽管帕金森病影响任何年龄的人，但在老年人中更加普遍 (超过65岁的人群中有2%受这一疾病影响)。帕金森病的特征为黑质的多巴胺能神经元发生神经退行性变。这类神经元合成多巴胺并将其用作神经递质。已经能够确定多巴胺不足与神经紊乱之间的联系。多巴胺在随意运动(voluntarymovements)的控制、认知功能和与情绪相关的行为发展中发挥中心作用。治疗帕金森病的现行治疗策略基于通过给予代谢前体(如L-D0PA)来补偿多巴胺不足，从而减轻症状。然而，目前这一病理患病率的增加使得有必要开发出在神经元的存活和分化中发挥有益作用的新的治疗剂。这一开发过程导向至能够对激活核受体的化合物进行识别，所述核受体与帕金森病的发病机理有关。在脑中强烈表达的转录因子NURR-I是孤儿核受体超家族的成员，被认为在中脑的多巴胺能神经元的发育和维持中具有关键作用(Zetterstrom等，1997, Science 276(5310) :248-50)。NURR-I核受体通过调节多巴胺能神经元(DA)的特异性基因，参与多巴胺能表型的维持。它还通过保护DA神经元免受有毒物质侵袭，从而促进DA神经元的存活。因此，NURR-I核受体作为多巴胺能神经元的特异性转录因子，可通过调节帕金森病中的多巴胺能神经传递来调控NURR-I核受体的活性。这一受体以单体、同二聚体或与RXR (维甲类X受体)的异二聚体形式结合至DNA，核受体RXR是核受体族其它许多成员的异聚体伴侣(heteropartner)。RXR参与许多生理过程，如脂肪和葡萄糖代谢、发育和分化。因此，NURR-I与RXR的a亚型和Y亚型发生相互作用。RXRa普遍表达，而RXRy的表达主要集中在脑部、特别是在纹状体、下丘脑和脑垂体中。所形成的NURR-1/RXRa复合物和NURR-1/RXR Y复合物能够响应RXR配体而对转录作用进行调控。因此，RXR对NURR-I的转录激活的潜能进行正向的调控。因此，对能够诱导NURR-1/RXR a复合物和NURR-1/RXR y复合物的活性的化合物进行鉴定应当可以为治疗帕金森病提供新的途径。文献WO 2003/015780公开了对帕金森病治疗具有活性的杂环化合物。在文献WO2005/009958中描述了对PPAR受体具有亲合性的杂环化合物。此外，文献FR 2 903 105、FR 2 903 106 和 FR 2 903 107 描述了作为 NURR-I 受体激活剂的化合物，而在文献WO 2005/047 268中描述了对NGFI-B家族(NURR-I是该家族的成员)受体活性进行调节的杂环化合物的用途。在文献WO 98/25611中描述了作为Xa因子抑制剂存在的杂环化合物。在文献WO2008/101 247和WO 2010/002 802中描述了作为5-HT6受体调节剂存在的其它杂环化合物。 在文献Tetrahedron，vol. 53，No. 10,3637-3648 页，1997 中描述了如下的 IH-吡咯并吡啶衍生物-2-吡啶-2-基]羰基]苯甲酸；-N, N- 二乙基-4-吡啶_2_基]甲基]-2-甲氧基-3-吡啶甲酰胺；-N，N-二乙基-2-甲氧基-4-吡啶_2_基]羰基]-3-吡啶甲酰胺；-N，N-二乙基-4-吡啶_2_基]乙基]-2-甲氧基-3-吡啶甲酰胺。这些化合物是多氮杂四环化合物合成中的中间体。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涉及新的吡咯并吡啶型化合物，所述化合物是NURR-I/RXRa和NURR-1/RXR Y的激动剂，所述化合物能够抑制帕金森病中观测到的神经元退行性变，所述化合物选自( i )式(I)的化合物权利要求1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8表示氢原子。3.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy表示苯基或者五元或六元的杂芳环； Rl表示卤素原子或任选全部或部分卤代的C1-C4烷基； R2和R3各自独立地表不氢原子或齒素原子； R4和R5各自独立地表示氢原子、卤素原子或羟基； 或者R4和R5连同其所结合的碳原子形成羰基基团C=O ； R6表示-C00R9基团； R7表示任选被C1-C4烷基取代的苯基； R8表不氢原子； R9表不氢原子或C1-C4烧基。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Cy表示苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或吡啶基。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3各自表不氢原子。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5各自表不氢原子。7.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自 5-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-羧酸； 3-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-2-苯甲酸； 2-氯-4-磺酰基]-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 5-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-呋喃-3-羧酸； 5-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-吡啶-3-羧酸； 4-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-羧酸； 5-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-2-氟-苯甲酸； 2-磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-噻唑-4-羧酸； 4-吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-磺酰基]-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-磺酰基]_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯； 4-磺酰基]_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-磺酰基]-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-吡啶-2-基甲基]-苯甲酸； 4-磺酰基]_5_(三氟甲 基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯； 4-磺酰基]_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酉旨； 4-磺酰基]-IH-吡咯并吡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：热罗姆·阿莫德吕托，贝纳萨·布比亚，法布里斯·吉列尔，奥利维亚·普帕丁奥利维耶，
申请(专利权)人：实验室富尼耶公司，
类型：发明
国别省市：