本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含至少一种FGF-21(成纤维细胞生长因子21)化合物、至少一种GLP-1R(高血糖素样肽-1受体)激动剂和任选至少一种抗糖尿病药物和/或至少一种DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂，该药物组合物用于治疗至少一种代谢综合征和/或动脉粥样硬化，特别是糖尿病、血脂障碍、多脂和/或肥胖症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗代谢综合征的药物组合物本专利技术涉及一种药物组合物，其包含至少一种FGF-21 (成纤维细胞生长因子21)化合物、至少一种GLP-IR (高血糖素样肽-I受体)激动剂和任选至少一种抗糖尿病药物和/或至少一种DPP-4 (二肽基肽酶-4)抑制剂，该药物组合物用于治疗至少一种代谢综合征和/或动脉粥样硬化，特别是糖尿病、血脂障碍、多脂和/或肥胖症。糖尿病由其临床表现(即非胰岛素依赖型或成人发病型(maturity onset form)(也称为2型糖尿病)和胰岛素依赖型或青年发病型(juvenile onset form)(也称为I型糖尿病))表征。2型糖尿病和潜在肥胖症临床症状的表现通常在超过40的年龄出现。相比之下，I型糖尿病通常显示更快的疾病发作，通常在30以前。该疾病为人代谢性疾病，在普通人群中的发病率约为百分之一，其中四分之一为I型糖尿病，四分之三为2型糖尿病。2型糖尿病的疾病表征为高循环血糖、胰岛素和皮质类固醇水平。目前，存在多种治疗2型糖尿病的药理学方法，其可单独或联合使用，并通过不同 的作用模式起作用 1)磺酰脲刺激胰岛素分泌； 2)双胍(二甲双胍)通过促进葡萄糖利用、减少肝脏葡萄糖生成并减少肠内葡萄糖产量起作用； 3)oc葡糖苷酶(oc-glucosidase)抑制剂(阿卡波糖、米格列醇)减缓碳水化合物消化，因此减低肠道吸收和餐后高血糖；4)噻唑烷二酮类(曲格列酮)增强胰岛素作用，从而促进外周组织中血糖利用；和 5)胰岛素刺激组织葡萄糖利用，并抑制肝脏葡萄糖产量。然而，大多数药物功效有限，且无法解决最重要的问题一^ -细胞功能降低和相关的肥胖。肥胖为一种在现代社会高度普遍的慢性疾病，并与包括糖尿病、胰岛素抗性、高血压、血胆固醇过多和冠心病在内的多种医学难题相关。其与糖尿病和胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖或两者。另外，2型糖尿病与二至四倍冠状动脉疾病风险相关。I型糖尿病特点表现为血浆胰岛素非常低或不可测量，伴随高血糖素升高。因为^ 一细胞分泌胰岛素，所以特异性针对P —细胞的免疫应答导致I型糖尿病。目前I型糖尿病的治疗方案试图减轻天然胰岛素缺乏导致的高血糖。成纤维细胞生长因子21(FGF21)为主要由肝脏产生的新型代谢调控因子，其在肥胖和2型糖尿病动物模型中发挥有效的抗糖尿病和降脂作用。该激素有助于体重调节，并且与小鼠对营养缺乏(nutritional deprivation)和生酮状态(ketogenic state)的应答有关。FGF21代谢作用的主要位点为脂肪组织、肝脏和胰腺。实验显示，在对糖尿病小鼠和灵长类给予FGF21后，糖尿病代偿和血脂障碍有改善(Dostalova等，2009)。已显示在存在和不存在胰岛素时FGF21刺激小鼠3T3-L1脂肪细胞中葡萄糖吸收，并以剂量依赖的方式减少ob/ob及db/db小鼠和8周的olf ZDF大鼠中摄食和空腹血糖、甘油三酯和高血糖素水平，因此这为将FGF-21用作治疗糖尿病和肥胖症的疗法提供了基础(例如参见W003/011213)。成纤维细胞生长因子(FGF)为在发育和成熟组织中广泛表达的多肽。该FGF家族目前由FGF-I到FGF-23的22个成员组成。FGF家族成员在脊椎动物物种间的基因结构和氨基酸序列高度保守。有18种哺乳动物成纤维细胞生长因子(FGF1-FGF10和FGF16-FGF23)，它们根据序列同源性和种系发生上的差异分为6个亚家族。少数几个未分配到亚家族的“FGF”，即FGF同源因子(之前称为FGF11-FGF14)与FGF家族具有高度序列同一性，但不激活FGF受体(FGFR)，因此通常不被认为是FGF家族的成员。尽管大多数FGF充当细胞生长和分化 的局部调节物，但最近研究显示包括FGF15/19、FGF21和FGF23在内的FGF19亚家族成员通过内分泌方式发挥重要的代谢作用。FGF19亚家族成员调控多种不受经典FGF影响的生理过程。这些内分泌因子种类广泛的代谢活性包括调控胆汁酸、碳水化合物和脂质代谢，以及磷酸盐、钙和维生素D体内稳态(Tomlinson 等 2002, Holt 等 2003, Shimada 等 2004, Kharitonenkov 等 2005, Inagaki 等2005，Lundasen 等 2006)。FGF21最初从小鼠胚胎中分离。FGF21 mRNA在肝脏中表达最丰富，在胸腺中表达程度较少(Nishimura等2000)。人FGF21与小鼠FGF21高度同一(约75%的氨基酸同一性)。在人FGF家族成员中，FGF21与FGF19最相似(约35%的氨基酸同一性)(Nishimura等 2000)。FGF21 没有增殖和致瘤效应(Kharitonenkov 等 2005, Huang 等 2006, Wente 等2006),而所述效应对FGF家族的大部分成员很典型(Ornitz和Itoh 2001, Nicholes等，2002, Eswarakumar 等，2005)。将FGF21给予瘦蛋白缺陷型肥胖ob/ob小鼠、瘦蛋白受体缺陷型db/db小鼠和肥胖ZDF大鼠显著地降低血糖和甘油三酯，减低空腹胰岛素水平，并且在口服葡萄糖耐量实验中提高葡萄糖清除率。在给药两周的过程中，FGF21没有影响糖尿病或瘦小鼠和大鼠的食物摄入或体重/构成。重要的是，FGF21在糖尿病或健康动物中测试的任何剂量下，或当在转基因小鼠中过表达时都没有诱导有丝分裂、低血糖或体重增加(Kharitonenkov等2005)。FGF21-过表达的转基因小鼠对饮食诱导的肥胖有抗性。将FGF21给予糖尿病恒河猴6周后降低空腹血浆葡萄糖、果糖胺、甘油三酯、胰岛素和高血糖素(glucagone)水平。重要的是，尽管有显著的降低葡萄糖作用，但在研究中没有观察到低血糖。给予FGF21也显著减少LDL胆固醇和增加HDL胆固醇，并且相比小鼠(Kharitonenkov 等 2005)轻微但显著地降低了体重(Kharitonenkov 等 2007)。进一步的信息可从下列参考文献中获得 I. D0STAL0VA I.等Fibroblast Growth Factor 21 : A Novel MetabolicRegulator With Potential Therapeutic Properties in Obesity/Type 2 DiabetesMellitus. Physiol Res 58: 1-7, 2009。2. ESffARAKUMAR V. P.等Cellular signaling by fibroblast growth factorreceptors. Cytokine Growth Factor Rev 16: 139-149， 2005。3. HOLT J. A.等Definition of a novel growth factor-dependent signalcascade for the suppression of bile acid biosynthesis. Genes Dev 17: 1581 -1591，2003。4. HUANG X.等Force本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M佐默费尔德，HL舍费尔，O博沙伊嫩，P哈贝尔曼，E劳，M德雷耶，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：
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