包覆的磁性颗粒的制备方法技术

一种制备包覆的含有超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使0.5-1.8μm直径的、多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的聚合物颗粒与至少一种多异氰酸酯和至少一种二醇或至少一种环氧化物反应。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2004年4月28日、申请号为200480026389. I、专利技术名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及包覆的磁性聚合物颗粒的制备方法。磁性聚合物颗粒在各种医药和生物化学领域中是普遍有效的，例如作为用于药物传递、诊断目的、分离目的和合成目的的运输载体。为了执行这些功能，这种颗粒依赖于它们的磁性。在诊断分析应用中，例如对含有结合在磁性聚合物颗粒上的被分析物的样品施加磁场，能使被分析物分离，而无需使用离心分离和过滤，以及在治疗应用中，例如对患者施加磁场，可使负载祀向药物的磁性聚合物颗粒送达预期的身体部位。磁性在此表示聚合物颗粒含有超顺磁性晶体的意思。因此该磁性聚合物颗粒是磁性可替换的(displaceable)，而非永久磁化的。很多制备磁性聚合物颗粒的方法是已知的，其中大量方法涉及由预成型的磁性氧化铁例如磁铁矿制备含磁赤铁矿或磁铁矿的聚合物颗粒。所涉及的一些方法描述在US-A-4，654，267 (UgeIstad)，其中将其内容通过弓I用结合于此。因此US-A-4，654，267概述了许多有关在它之前方法的局限性；这些包括在获得相似大小的磁性颗粒和/或其均匀或均一的磁性上的困难，以及包括更多一般性问题，涉及将磁性材料结合到多孔聚合物颗粒空腔中的困难。由于沉积主要发生在表面上或在大开孔的空腔中，因此磁性颗粒的浸出是有问题的，这缩短了磁性聚合物颗粒在其应用中的有效寿命。为了克服这些缺陷，US-A-4, 654，267提出一种制备方法，通过以它们最简单的形式，用铁化合物溶液浸溃多孔聚合物颗粒，然后例如通过升高PH值使铁沉淀。该沉淀的铁化合物通过加热随后可转化成超顺磁性氧化铁晶体。为了制备在聚合物孔中沉积有磁性材料的多孔磁性聚合物颗粒，US-A-4, 654，267主张使用具有用于将铁离子牵引到聚合物颗粒中的表面官能团的多孔聚合物颗粒。这些官能团可在聚合物制备中由使用官能化共聚单体产生，或由用以引入官能团的聚合物后聚合处理产生，例如通过偶合到聚合物表面上或转换聚合物表面上现有的基团。虽然公开于US-A-4，654，267的专利技术在某种程度上确实解决了制备具有更加均匀磁性的磁性聚合物颗粒的问题，但仍存在从聚合物颗粒中浸出超顺磁性晶体的问题。现已令人吃惊地发现，对于一定大小的颗粒，可以解决这些问题，并且具有特别适合的表面特性的磁性颗粒，可通过表面官能化的磁性聚合物颗粒与多异氰酸酯/ 二醇的组合或与环氧化单体的反应来制备，从而产生“包覆的”磁性聚合物颗粒。 因此，从第一方面看，本专利技术提供了制备包覆的含超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的聚合物颗粒与至少一种、优选至少两种环氧化合物反应，其中该聚合物颗粒的直径为0. 5-1. Sum、更优选0. 75-1. 2 u m、特别地约为 I ii m。从第二方面看，本专利技术提供了包覆的含超顺磁性晶体的聚合物颗粒的制备方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的聚合物颗粒与至少一种多异氰酸酯，如二异氰酸酯，和至少一种、优选至少两种二醇反应，其中该聚合物颗粒的直径为0. 5-1. 8 i! m、如 0. 75-1. 2 u m、特别地约为 I y m。具体而言，本专利技术包括如下方面。I、一种制备包覆的含有超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的0. 5-1. 8 iim直径的聚合物颗粒与至少一种多异氰酸酯和至少一种二醇反应。2、如I所述的方法，其中采用至少两种二醇。3、如2所述的方法，其中所述的二醇选自聚乙二醇和具有通式HO ((CH2)(其中n为1-15的整数，并且m为2-6的整数)的二醇。 4、如3所述的方法，其中所述的二醇为二甘醇和四甘醇。5、如2或3所述的方法，其中一种所述二醇为聚乙二醇。6、如1-5所述的方法，其中所述的多异氰酸酯为4，4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)或包含具有CH2-苯基异氰酸酯残基的4，4-亚甲基双(苯基异氰酸酯)的多异氰酸酯(Desmodur )。7、如1-5中任一项所述的方法，其中所述的多异氰酸酯为二异氰酸酯。8、如1-7中任一项所述的方法，其中在第一阶段中，使所述的颗粒与多异氰酸酯和至少一种二醇的混合物反应，其中多异氰酸酯相对于二醇摩尔过量，并且在第二阶段中，使所述的颗粒随后与至少一种二醇反应。9、如8所述的方法，其中在该反应的第一阶段中使用两种二醇，并且在第二阶段中使用一种或两种二醇。10、如9所述的方法，其中在两个反应阶段中都使用二甘醇和四甘醇。11、如1-7所述的方法，其中在第一阶段中，使该颗粒在没有二醇的条件下与多异氰酸酯反应，并且在第二阶段中，使该颗粒与至少一种二醇反应。12、如11所述的方法，其中采用一种二醇并且所述二醇为聚乙二醇。13、一种制备包覆的含有超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的0. 5-1. 8 直径的聚合物颗粒与至少一种环氧化合物反应。14、如13所述的方法，其中使用一种环氧化物，所述的环氧化物为甲基丙烯酸缩水甘油酯，所述的反应在氯化铁(III)的存在下进行。15、如13所述的方法，其中使用至少两种环氧化物。16、如15所述的方法，其中所述的至少两种环氧化合物包括至少一种双环氧化合物。17、如16所述的方法，其中所述的环氧化合物包括缩水甘油和1，4-双2，3-环氧丙氧基)丁烧。18、如16所述的方法，其中所述的环氧化合物包括1，4-双2，3-环氧丙氧基)丁烧和2，2-双(4- (2, 3-环氧丙氧基)苯基)丙烧。19、如15所述的方法，其中所述的环氧化合物包括缩水甘油、烯丙基缩水甘油醚和1，4-双(2，3-环氧丙氧基)丁烧。20、如15所述的方法，其中一种所述的环氧化合物为具有150-1000g/mol分子量的聚乙二醇二缩水甘油醚。21、如13所述的用于制备包覆的含有超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的聚合物颗粒与至少两种环氧化合物反应，其中至少一种环氧化合物具有可与丙烯酸类单体共聚的不饱和碳-碳键；并且使所形成的颗粒与丙烯酸类单体反应。22、如前面任一项所述的方法，其中使所述的颗粒还与聚合物交联剂反应。23、如22所述的方法，其中所述的交联剂为二乙烯基苯。24、如前面任一项所述的方法，其中该颗粒是胺官能化的。25、如前面任一项所述的方法，其中所述的多孔的表面官能化聚合物颗粒是经硝化并还原的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物颗粒。 26、如前面任一项所述的方法，其中该聚合物颗粒的直径为0. 5-1. 2 Um027、如26所述的方法，其中该聚合物颗粒的直径约为I U m。28、如1-27中任一项所述的方法，其中使所述的包覆颗粒随后甲苯磺酰化。29、如前面任一项所述的方法，其中在包覆反应之后，使所述的颗粒偶合到药物分子、指示器部分或配体上。30、如29所述的方法，其中所述的配体为单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、核酸、低聚核苷酸、蛋白质、低聚肽、多糖、糖、肽、肽编码核酸分子、抗原或药物。31、如30所述的方法，其中所述的配体为抗生蛋白链菌素。32、包覆的聚合物颗粒，任选地负载超顺磁性晶体，具有由至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备包覆的含有超顺磁性晶体的聚合物颗粒的方法，所述方法包括使多孔的、表面官能化的、含超顺磁性晶体的0.5？1.8μm直径的聚合物颗粒与至少一种环氧化合物反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔方纳姆，尼尼K霍夫斯洛肯，埃林阿克斯尼斯，拉斯基拉斯，珀斯坦斯塔德，鲁思施米德，乔恩O比约冈，汤姆尼尔斯尼尔森，阿维德T伯格，
申请(专利权)人：英维特罗根戴内尔公司，
类型：发明
国别省市：