描述了化合物和其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对至少一种Raf蛋白激酶是有活性的。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物在抑制Ras突变细胞系的增殖方面是有活性的。也描述了使用其治疗包括与B-RafV600E突变蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。也描述了使用其治疗包括与c-Raf-1蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括急性疼痛、慢性疼痛或多囊性肾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
公开了新型化合物和其用途。在某些实施方式中，公开的化合物是激酶抑制剂。
技术实现思路
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物，以及各种其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在一些实施方式中，化合物是如下面描述的式I、式II、式III和式IIIa的化合物。在某些实施方式中，化合物抑制一种或多种Raf蛋白激酶——包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1的一种或多种，和其任何突变。在某些实施方式中，化合物抑制c-Raf-1蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物相对于其他Raf蛋白激酶选择性抑制c-Raf-1蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物抑制B-RafV600X突变蛋白激酶(其中X是缬氨酸之外的氨基酸，例如，丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸)。在某些实施方式中，化合物抑制B-RafV600E突变蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物相对于其他Raf蛋白激酶选择性抑制B-Raf V600E突变蛋白激酶，所述其他Raf蛋白激酶包括B-Raf蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物抑制c-Raf-1、B-Raf、B-RafV600X和B-RafV600E蛋白激酶的每一种。根据本专利技术也考虑使用化合物治疗与一种或多种Raf蛋白激酶一包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1的一种或多种，和其任何突变——的活性调节相关的疾病和病症的方法。因此，提供了化合物用于涉及调节蛋白激酶的治疗方法的用途。在某些实施方式中，化合物抑制一种或多种Raf激酶——包括A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突变——的活性。在某些实施方式中，化合物用于涉及调节一种或多种Raf蛋白激酶的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在某些实施方式中，化合物用于涉及调节B-Raf V600E突变蛋白激酶的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。在某些实施方式中，化合物用于涉及调节c-Raf-1蛋白激酶的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。第一方面，提供了具有根据下式I结构的化合物权利要求1.具有式I化学结构的化合物，lVM 管，2.根据权利要求I所述的化合物，其中 X是N=或-C(R5)=，其中R5选自氢、氟、氯、_CN、低碳烧基和低碳烧氧基,其中所述低碳烷基或低碳烷氧基任选地用选自下列的一个至三个基团取代氟、-0H、低碳烷氧基、-NH2,单-烷基氨基、二 -烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基； Y选自氟、氯、溴、碘、低碳烷基、低碳烷氧基、卤代烷基、CN、-0H、环烷基、-OR8和-N(R3)(R4);其中 R3是氢和R4选自(i)氢、-OR8和任选地用一至三个R11取代的低碳烷基；(ii)环烷基或环烷基烷基，其每一个任选地用一至三个R12取代；(iii)杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选地用一至三个R13取代；(iv)芳基或芳烷基，其每一个任选地用一至三个R14取代，任选地，其中在芳环上的两个邻近R14基团一起形成5元或6元杂环芳香环，其具有1-4个选自0或N的杂原子；和(V)杂芳基或杂芳烷基，其每一个任选地用一至三个R15取代；或R3和R4 二者都是低碳烷基；或R3和R4与它们所附连的氮原子结合以形成三元至七元环，其具有0-1个另外的选自O、N或S的环杂原子，其中所述氮原子或硫原子任选地被氧化； R1选自低碳烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氟取代的低碳烷基、任选地用一至三个R7取代的环烧基、杂环烧基、单_烧基氣基、~■ _烧基氣基、环烧基氣基、杂环烧基氣基、任选地用一至三个R6取代的芳基和任选地用一至三个R7取代的杂芳基； R2是氢、氟、氯或任选地用一至五个氟原子取代的低碳烷基； 每个R6，当存在时，独立地选自氟、氯、-CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-C(O)-O-R15, -N(H)-C(O)-R16和任选地用一个或多个低碳烷基取代的杂芳基；或在邻近碳上的两个R5结合以形成任选地用一个或多个低碳烷基取代的稠合杂环烧基； 每个R7，当存在时，独立地选自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、-C(O)-O-R20和任选地用一个或多个低碳烷基取代的杂芳基； R8是氢、任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基，或当R8是C2_6烷基时，所述烷基可任选地用一个或多个R21取代；任选地用一个或多个R21取代的环烷基或任选地用一个或多个R21取代的杂环烧基； 每个R11，当存在时，独立地选自氟、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2,单-烷基氨基、二 -烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R12取代的环烷基、任选地用一个或多个R13取代的杂环烷基、任选地用一个或多个R14取代的芳基和任选地用一个或多个R15取代的杂芳基； 每个R12，当存在时，独立地选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二 -烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N (H)-C (0) -R22、-N (H) -S (0) 2-R23、C (0) -R24 和 S (0) 2_R25 ； 每个R13，当存在时，独立地选自氟、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2,单-烷基氨基、二 -烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N (H) -C (0) -R26、-N (H) -S (0) 2-R2-7、C (0) -R28、S (0) 2-R29和任选地用一个或多个R3°取代的低碳烷基； 每个R14和R15，当存在时，独立地选自氟、氯、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-N⑶-C (0) -R31、-N (H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R'低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一至三个R35取代的芳基和任选地用一至三个R36取代的杂芳基； 每个R18和R2°，当存在时，独立地是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基； 每个R19、R22、R23、R26、R27、R31和R32，当存在时，独立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R21，当存在时，是氟、-0H、低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二 -烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基； 每个R24、R25、R28、R29、R33和R34，当存在时，独立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、_册12、单-烷基氨基、二 -烷基氨基、环烷基氨基或杂环烧基氣基; 每个R3°，当存在时，独立地是氟、任选地用一个或多个R35取代的芳基或任选地用一至三个R36取代的杂芳基；和 每个R35和本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·N·阿布拉汉姆，W·斯皮瓦克，H·邱，S·史，C·张，Y·张，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：
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