本发明专利技术公开了一种外科整形用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法，制备时将透明质酸钠干粉分散在由10wt%～20wt%的氢氧化钠水溶液与丙酮组成的混合溶液，然后向所得的透明质酸钠碱性混悬液中加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混匀后在搅拌状态下将反应物料于35℃～50℃保温5～8小时；过滤洗涤后真空干燥得交联透明质酸钠粉末，粉末过筛后，将过筛的粉末收集，依次用去离子水和PBS纯化，然后依次用两种规格的筛网筛分而得到3种规格的凝胶，分别收集3份凝胶沉淀，消毒后灌装于事先灭菌的一次性注射器中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种可用于人体的。
技术介绍
透明质酸(Hyaluronic acid ,以下简称HA)为一种多糖，其结构由P-I, 3_葡萄糖乙酸胺(￠-1, 3-N-acety I glucosamine)和 ￠-1,4-葡萄糖酸(￠-1, 4-glucuronicacid)以￠-1-4键结形成分子量约为400D的双糖重复单位，此双糖重复单位再以￠-1-3键结重复连结，形成的直链高分子聚合物。商品透明质酸钠(sodium hyaluronate,以下简称SH)为HA的钠盐，其商业来源可由菌种如链球菌属的发酵以及动物组织如鸡冠中萃取得到。 直链的透明质酸在生物体内易因酶如透明质酸水解酶和自由基的作用而发生降解，因此在生物体内的滞留时间短；直链的透明质酸由于缺乏机械强度，也限制其应用。为了提高透明质酸在体内的滞留时间，常对透明质酸进行交联，制备成可溶于水的交联透明质酸溶液或不溶于水的交联透明质酸凝胶(hydrogel)或介于两者之间的物质，也可视需要混合两者使用。交联透明质酸凝胶的生物相容性优异，具有在体内可以随时间的推移而分解并最终消除的特性。交联透明质酸凝胶通常是将透明质酸与交联剂在碱性水溶液中搅拌混合，通过交联剂使透明质酸高分子链间化学键合来制备。但是当通过交联剂进行透明质酸的交联反应以制备交联透明质酸时，常有大量交联剂残留于产物中，将上述交联透明质酸凝胶施予生物体内时，凝胶在生物体内分解后，残留的交联剂成分对于生物体来说被识别为异物，引发炎症反应等不良影响；致使制得的交联透明质酸的细胞毒性较大，使用后对生物体产生副作用。为了降低交联剂的残留，如果减少交联剂的添加量，则所制得的交联透明质酸凝胶的粘弹性降低，不柔软；例如作为皱纹拉伸注入剂使用时，无法在注入部位确保一定的体积。另外，使用交联透明质酸凝胶作为药物缓释制剂时，为了使药物的适当效果维持一定期间，必须在生物体内长时间滞留，因此要求以更高浓度的高粘弹性的交联凝胶，若干减少交联剂的使用量，则难以获得所述高粘弹性的交联凝胶。目前最常用的去除或降低残留交联剂的方法包括以透析法或以水或缓冲溶液清洗，但上述纯化方法效果有限，同时对于一端已是键结态而另一端仍为自由态官能团的交联剂而言，无法用透析或清洗的方法去除，并且这种含有自由态官能团的交联剂具有反应性。中国专利文献CN 101056891 A (申请号200580038760. 0)公开了一种交联透明知识凝胶的制备方法，为了降低残留交联剂的残留，提高透明质酸的浓度，在酸性或碱性条件下将含有透明质酸10W/V%以上、交联剂和水的混合物搅拌混合。但是这种在交联剂用量不变的情况下提高透明质酸浓度的方法，与上述减少交联剂的添加量应属于相同性质的手段，会带来制得的交联透明质酸凝胶的粘弹性降低、不柔软的问题。中国专利文献CN 101724164 A (申请号200810172328. 6)公开了一种交联透明质酸的制造方法，是在约10°C至约30°C的低反应温度下使包含交联剂与透明质酸、其金属盐类、其衍生物或其混合物的溶液在碱性环境进行交联反应超过约48小时。该技术方案的特征是使用长时间的低温反应温度条件进行交联反应，较佳反应温度为约15°C至约30°C，最佳为约20°C至约30°C，在低反应温度下进行的交联反应，所形成的交联透明质酸不会因碱的水解作用而快速劣化，在使交联剂消耗至合理的含量后即终止反应。反应时间超过48小时，较佳为3至28天，最佳为3至7天。但是这种技术方案的反应时间太长，生产效率大大降低。中国专利文献CN 101502677 A (申请号200810009194. 6)公开了一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法，先将缩水甘油醚和透明质酸钠在0. 5% 2%的NaOH溶液中混合，于40°C 80°C保温2 8小时，得到水不溶性凝胶；将得到的凝胶浸泡于去离子水水中，纯化6 12小时；然后收集含水凝胶，使其通过筛孔内径为100 400 ym，得到含水凝胶颗粒；提高含水凝胶颗粒中去离子水的离子强度，40°C 80°C保温2 8小时，含水凝 胶颗粒收缩沉降，收集后灭菌包装得成品。该方案中透明质酸钠于碱的水溶液中进行交联反应，但是在反应过程中，透明质酸钠会因碱的水解作用而劣化。综上，现有技术的交联反应均是在碱性水溶液中进行，存在水解及纯化不利的情况。另外，现有技术虽提出种种降低交联剂残留的技术方案，但是并没有具体提供检测交联剂残留的方法，因此制备的交联透明质酸或其钠盐的凝胶中交联剂的残留量也不得而知。而且现有技术均未公开所制备的凝胶的流变学指标，而交联透明质酸钠凝胶的流变学制备对于其使用场所即人体意义重大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种。实现本专利技术目的的技术方案是一种外科整形用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤 ①将透明质酸钠干粉分散在由10 wt% 20 ￥七％的氢氧化钠水溶液和丙酮组成的混合溶液后获得透明质酸钠碱性混悬液，然后向透明质酸钠碱性混悬液中加入交联剂1，4- 丁二醇二缩水甘油醚BDDE，混匀后获得反应物料，从而开始发生生成交联透明质酸钠的反应；搅拌状态下将反应物料于35°C 50°C保温5 8小时后反应结束，用浓盐酸调节反应后固液混合物料的PH值至7 ;其中所述反应物料中透明质酸钠的浓度为2 wt% 5wt%，交联剂与透明质酸钠的质量比为(I I. 3) (I 1.8)。②将步骤①反应后的pH=7的固液混合物料过滤以除去液体，剩余的物料用丙酮洗涤至GC-MS检测BDDE含量低于2ppm，剩余的物料包括白色粉末及透明的凝胶，然后将洗涤后的物料真空干燥获得水不溶性白色干粉即交联透明质酸钠粉末。③将步骤②真空干燥获得的交联透明质酸钠粉末过筛分离，收集过筛的粉末。④向步骤③收集的过筛的粉末中加入去离子水，使得交联透明质酸钠粉末充分溶胀，在室温15°C 35°C纯化6 10小时后，收集凝胶颗粒得到交联透明质酸钠凝胶。⑤向步骤④收集的凝胶中分别加入等渗PBS缓冲液，于室温15°C 35°C纯化6 10小时后，过滤除去PBS，收集凝胶；将凝胶依次用第一种规格和第二种规格的筛网分筛而获得3份不同平均粒径的凝胶，将3份凝胶分别消毒后灌装于事先灭菌的一次性注射器中。上述步骤①中氢氧化钠水溶液与丙酮的体积比为(2 8) (4 6)。上述步骤①的反应液中透明质酸钠的浓度为3wt% 4wt%。上述步骤③中，步骤②真空干燥获得的交联透明质酸钠粉末经第三规格的筛网过筛分离，而得到过第三种规格筛网的粉末和未过第三种规格筛网的粉末，收集过第三种规格筛网的粉末；所述的第三种规格筛网为30 50目的筛网。上述步骤④中向步骤③经过筛分离的交联透明质酸钠粉末中加入去离子水时，去离子水加入后干粉吸水膨胀形成凝胶，去离子水的加入量保证能完全没过干粉吸水后形成的凝胶；并且纯化过程中隔55min 80min更换去离子水。上述步骤⑤中的第一种规格的筛网为200目的筛网，步骤⑤中的第二种规格的筛 网为100目的筛网； 经等渗PBS纯化的凝胶先经第一种规格的筛网筛分，收集筛网下方的凝胶得到凝胶颗粒的平均粒径为50 y m 150 y m的凝胶；将第一种规格的筛网上方的凝胶再经第二种规格的筛网筛分，收集筛网下方的凝本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种外科整形用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①将透明质酸钠干粉分散在由10？wt%～20？wt%的氢氧化钠水溶液和丙酮组成的混合溶液后获得透明质酸钠碱性混悬液，然后向透明质酸钠碱性混悬液中加入交联剂1,4？丁二醇二缩水甘油醚BDDE，混匀后获得反应物料，从而开始发生生成交联透明质酸钠的反应；搅拌状态下将反应物料于35℃～50℃保温5～8小时后反应结束，用浓盐酸调节反应后固液混合物料的pH值至7；其中所述反应物料中透明质酸钠的浓度为2？wt%～5wt%，交联剂与透明质酸钠的质量比为（1∶1.3）～（1∶1.8）；②将步骤①反应后的pH=7的固液混合物料过滤以除去液体，剩余的物料用丙酮洗涤至GC？MS检测BDDE含量低于2ppm，剩余的物料包括白色粉末及透明的凝胶，然后将洗涤后的物料真空干燥获得水不溶性白色干粉即交联透明质酸钠粉末；③将步骤②真空干燥获得的交联透明质酸钠粉末过筛分离，收集过筛的粉末；④向步骤③收集的过筛的粉末中加入去离子水，使得交联透明质酸钠粉末充分溶胀，在室温15℃～35℃纯化6～10小时后，收集凝胶颗粒得到交联透明质酸钠凝胶；⑤向步骤④收集的凝胶中分别加入等渗PBS缓冲液，于室温15℃～35℃纯化6～10小时后，过滤除去PBS，收集凝胶；将凝胶依次用第一种规格和第二种规格的筛网分筛而获得3份不同平均粒径的凝胶，将3份凝胶分别消毒后灌装于事先灭菌的一次性注射器中。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵晓斌，贾超，张峰，何浩明，
申请(专利权)人：常州药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：
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