本发明专利技术提供了特异性结合肠球菌和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)并针对肠球菌和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)具有杀伤活性的人结合分子，编码所述人结合分子的核酸分子，包含所述人结合分子的组合物，以及鉴定或制备所述人结合分子的方法。所述人结合分子能够用于肠球菌(Enterococcus)所引起病症的诊断、预防和/或治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物。特别的，本专利技术涉及肠球菌感染的诊断、预防和/或治疗。
技术介绍
肠球菌是肠球菌科(Enterococcaceae)的革兰氏阳性、兼性厌氧细菌。它们以前被分类为D组链球菌。肠球菌是在大部分人的肠内发现的，并且通常从厕所、尿和腹内和下肢感染部位中被分离。肠球菌(Enterococcus)属的细菌通常被认为是胃肠道的无害共生物，但在过去10年内，它们已经成为医院感染(医院获得性感染)的重要原因，这并不是因为毒カ的提高，而是因为抗生素抗性。估计在美国毎年出现800，000例肠球菌感染，这导致了大约5亿美元的费用。为了感染宿主，肠球菌主要在粘膜表面上形成菌落。肠球菌是菌血症、手术伤ロ感染、尿路感染以及心内膜炎的病因。它们还与导致腹内脓肿的混合感染的固性厌氧细菌相关。大体上，存在大约17种肠球菌，其中粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)似乎是在人粪便中最经常检测到的。粪肠球菌(E. faecalis)引起了大部分的人肠球菌感染，通常占临床分离物的80_90%。屎肠球菌(E. faecium)被检测到的频率要少得多，然而因为其对抗菌药多抗性的高发生率，因此是重要的。通常使用抗菌剂治疗肠球菌感染，直到最近，才通过使用这些药物使肠球菌感染被适当控制。然而，药物抗性肠球菌株正在出现，并且对所有目前可利用抗生素都有抗性的菌株所引起的感染可能在不久的将来成为严重的问题。某些肠球菌已经获得了对内酰胺系抗生素(青霉素)以及许多氨基糖甙的固有抗性。在最近的二十年中，特别是甚至对抗生素万古霉素都有抗性的肠球菌(Enterococcus)毒性菌株(万古霉素抗性肠球菌或VRE)已经在就医患者的医院感染中出现。尽管对开发新型抗生素有迫切的需要，但是主要的药物公司似乎已经对抗生素市场失去了兴趣。在2002年，超过500种的II期临床或III期临床药物开发中仅有5种是新型的抗生素。在过去6年中，仅10种抗生素被注册，而且它们中仅2种没有表现出与现有药物的交叉反应(因此，不具有相同的药物抗性特征)。这种趋势归于多种因素新药开发的成本，以及与针对高血压、关节炎以及生活方式药物例如阳痿的药物相比，对感染药物治疗研究产出的回报相对教少。另ー个起作用的因素是发现新靶点的困难，这进一步提高了开发成本。因此，迫切需要对(多药物抗性)细菌感染的新型治疗或预防检测的研究以满足这种迫近的保健危机。使用疫苗的主动免疫和使用免疫球蛋白的被动免疫是对经典小分子治疗有希望的替代。现在，通过使用疫苗可以预防ー些一度引起普遍疾病、残疾和死亡的细菌疾病。这些疫苗基于弱化的(减毒)细菌或死细菌、细菌表面组分，或者基于灭活的毒素。疫苗所引起的免疫应答主要针对免疫原结构，即细菌上一定数目被免疫系统主动处理的蛋白质或糖结构。由于这些免疫原结构对生物体非常特异，因此疫苗需要包含该疫苗所需要防护的细菌所有变体的免疫原组分。结果，疫苗非常复杂，开发需要长时间并且昂贵。使得疫苗更加复杂的是“抗原置换(antigen replacement) ”现象。在血清学以及进而抗原上与疫苗所覆盖菌株不同的新菌株流行时出现“抗原置換”现象。有医院感染危险的人群的免疫状态进ー步使得疫苗设计复杂。这些患者自身就是健康状态不好的，并且甚至可能是免疫受损(由于免疫抑制药物的影响)，这导致了针对感染病原体的延迟或不充分的免疫。此外，除了某些遴选程序外，不可能及时对有危险的患者进行鉴定和接种疫苗，从而为他们提供充分的免疫保护免于感染。直接给药治疗性免疫球蛋白也被称作被动免疫不需要患者的免疫应答，因此提供立即的保护。另外，被动免疫可以针对不是免疫原以及对生物体特异性较差的细菌结构。针对病原生物体的被动免疫基于来自人或非人供体的血清。然而，来自血液的产品具有潜在的健康风险，这种风险是与这些产品所固有相关的。另外，免疫球蛋白能够表现出批次之间的变化，并且在意外大量暴露时有效性有限。充足产生的抗体不具有这些缺点，因此提供了替换来自血清的免疫球蛋白的机会。 本领域中，针对肠球菌抗原的鼠单克隆抗体是已知的(參见WO 03/072607)。然而，鼠抗体被限制在体内使用，这是由于和为人给药鼠抗体相关的问题，例如血清半衰期短，不能够引起某些人效应物功能，以及诱发针对人体内鼠抗体(HAMA)的不期望显著免疫应答。W099/18996涉及肠球菌抗原和疫苗。W099/18996还公开了针对从肠球菌分离的偶联纯化抗原的兔抗血清，以及这种抗血清的调理活性。尽管W099/18996提及人抗体作为所需分子，然而其中所实际公开和运用的抗体是兔来源的，并且该文献并未实际公开任何人抗体，也未公开其序列。考虑到它们在人体内的治疗效果，因此仍需要针对肠球菌的人单克隆抗体。另外，本领域中存在对能够杀伤更宽范围细菌例如肠球菌和葡萄球菌的人抗体的需求。本专利技术提供了这些抗体，并且显示它们能够被用于药物中，特别的用于肠球菌的诊断、预防和/或治疗。附图说明图I显示了体内实验的数据。在Y轴上，显示了小鼠血液中的CFU/ml，而在X轴上则表示了各种抗体。除了以7. 5mg/kg的量使用CR6016和CR6241タト，以15mg/kg的量使用抗体。除了 CR6043和CR6071タト，所有的抗体均具有如对照IgG显著不同的中位数(与IgGl对照相比Ρ〈0· 05)。专利技术描述本专利技术中使用下列术语的定义。定义氨基酸序列本文所使用的术语“氨基酸序列”指天然存在或合成的分子，并指肽、寡肽、多肽或蛋白质序列。结合分子本文所使用的术语“结合分子”指完整免疫球蛋白包括单克隆抗体例如嵌合抗体、人源化抗体或人单克隆抗体，或者指包含免疫球蛋白片段的抗原结合区和/或可变区，其中所述免疫球蛋白片段同完整免疫球蛋白竞争与免疫球蛋白结合配偶体(如肠球菌)的特异性结合。无论结构如何，抗原结合片段与完整免疫球蛋白所识别相同的抗原結合。抗原结合片段可以包含肽或多肽，其中所述肽或多肽包含结合分子氨基酸序列中至少2个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少5个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少10个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少15个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少20个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少25个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少30个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少35个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少40个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少50个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少60个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少70个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少80个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少90个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少125个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少150个连续氨基酸残基的氨基酸序列，至少175个连续氨基酸残 基的氨基酸序列，至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列或者至少250个连续氨基酸残基的氨基酸序列。本文所使用的术语“结合分子”包括本领域中已知的所有免疫球蛋白类别以及亚类。根据它们重链保守区的氨基酸序列，结合分子可以被分成五类主要的完整抗体类别IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，这些中的ー些可以被进ー步分成亚类(同种型)例如IgAl、Ig本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种人单克隆抗体，其特征在于具有针对至少两种不同肠球菌(Enterococcus)中每一种的至少一种菌株和针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus？aureus)的至少一种菌株的调理吞噬杀伤活性。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·思罗斯比，R·A·克拉梅，C·A·德克吕夫，
申请(专利权)人：克鲁塞尔荷兰公司，
类型：发明
国别省市：
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