一种制备罗莫肽的方法技术

本发明专利技术涉及一种全液相片段缩合制备罗莫肽的方法，应用本方法制备罗莫肽操作简便，原料易得，所得产物纯度高，便于纯化，收率较高，生产成本较低，适于大量生产。本发明专利技术还提供了一系列新的中间体化合物，这些中间体化合物均是采用本发明专利技术的制备方法过程中制备得到的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，应用本方法制备罗莫肽操作简便，原料易得，所得产物纯度高，便于纯化，收率较高，生产成本较低，适于大量生产。
技术介绍
罗莫肽(romurt i de)，化学名为N2- (N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰_D_异谷氨酰胺)-N6_ 硬脂酸-L-赖氨酸(N2--D-a glutaminyl]-N6-(l-oxooctadecyl) -L-Lysine)，又称为 DJ-7041，MDP-LYS-L18, Muroctasin, Nopia, CA登记号为，具有如下化学结构式权利要求1.光学活性罗莫肽的制备方法，包括以下步骤以保护R1-D-Iso-Gln-(OR2)为原料，脱去Rl后与RfL-丙氛酸在Hobt/DCC存在下缩合生成R3-L-Ala_D_iSO-Gln-(OR2),后者脱去R2保护基得到ニ肽R3-L-Ala-D-iS0-Gln-(OH)；以保护赖氨酸为原料，与硬脂酸在DCC，Hobt/DCC,或者亚硫酰氯存在下缩合生成CH3 (CH2) 16C0-Lys (R4) -OR5 ニ肽片段，脱去R4后得CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 ;R3-L-Ala-D-iso_Gln-(OH)与 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 在 Hobt/DCC 存在下缩合生成四肽 R3-L-Ala-D-iS0-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (III)，脱去保护基 R3 得L-Ala-D-iS0-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3), L-Ala-D-iso-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3)与保护胞壁酸缩合生成 BI，B4，6-NAcMur-Ala-D-iSO-Glu-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3)，脱去保护基生成罗莫妝，其中 R1 选自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc,Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, T cc, Msc, For, Tfa, Pht, Tos, Nps ;R2 选自 Dpm, Mob,Pmb, Tmb, Bzl, Nb, Tms, But, Ptm, Am, Me, Ph, Pic, Pnc ；R3 与 R1 相同或不同，选自 Fmoc, Adoc,Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc,Msc，For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R4 与 R1' R3 相同或不同，选自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt,Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc, For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R5 与 R2 相同或不同，选自 Dpm, Mob, Pmb, Tmb, Bzl, Nb, Tms, But, Ptm, Am, Me,Ph, Pic, Pnco2.根据权利要求I的制备方法，其采用酸、碱或氢化脱保护基。3.根据权利要求2的方法，其中的所述的酸为HCl/三氟こ醇，2-50%T FA的CH2Cl2或稀醋酸溶液，HBr/こ酸溶液，BTFA，CF3S03H，FS03H，HF，HC1 ニ氧六环溶液，冷的三氟こ酸或稀的甲磺酸；碱为水合肼、六氢吡啶、氨基钠、甲基吗啉或ニこ胺；氢化条件为H2/Pd-C、PdO或Pd(OH)，Zn于稀醋酸中。4.根据权利要求I的方法，包括以下步骤 a)以R1-D-Iso-Gln(OR2) 2为原料,用酸或喊脱去保护基而后得D-iso_Gln (OR2) (I)； b)(I)与 R3-L-丙氛酸在 Hobt/DCC 存在下缩合生成 R3-L-Ala-D-iso-Gln-OR2 (II)； c)(II)在Pd/C催化下进行氢化或锌-こ酸进行反应，脱去保护基R2，得到R3_L_Ala_D_iSo-Gln-OH(III)； d)以L-Lys(R4) -OR5为原料，与硬脂酸在DCC或Hobt/DCC存在下缩合生成CH3(CH2)16CO-Lys(R4)-OR5(IV)； e)CH3 (CH2)16CO-Lys (R4)-OR5 (IV)在酸或碱溶液中脱去R4,得到CH2(CH2)16CO-Lys-OR5(V)； f)中间体R3-L-Ala-D-iso-Gln-(OH) (III)在 Hobt/DCC 存在下，与CH3 (CH2) 16C0-Lys- (R4) -OR5 (V)进行缩合生成 R3-L-Ala-D_i so-Gln-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3〕(VI)； g)R3-L-Ala-D-Iso-Gln-(Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VI)用酸或碱溶液脱去保护基得L-Ala-D-iso-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VII)； h)中间体L-Ala-D-iso-Gln-L- (Lys(OR5) -CO(CH2)16CH3) (VII)与胞壁酸在 Hobt/DCC存在下进行缩合，生成保护罗莫肽(VIII)； i)Bl,B4,6-NAcMur-Ala-D-iSO-Glu-〔Lys (0R5)-CO(CH2) 16CH3〕在 Pd/C 催化下进行氢化或Zn/こ酸存在下脱去保护基生成罗莫肽；5.根据权利要求4的方法，其中步骤a)的反应中所使用的溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亚砜，ニ氯甲烷，ニ氧六环。6.根据权利要求4的方法，其中步骤b)反应中使用的溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亚砜，ニ氯甲烷溶剤。7.根据权利要求4的方法，其中步骤c)反应中使用的溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亚砜，ニ氯甲烷，こ酸，甲醇，こ醇。8.根据权利要求4的方法，其中 步骤d)的反应中使用的溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亚砜，ニ氯甲烷。9.根据权利要求4的方法，其中步骤e)的反应中使用的溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亚砜，ニ氯甲烧，ニ氧六环溶剤。10.根据权利要求4的方法，其中步骤f)的反应中反应溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N, N- ニこ基こ酸胺,ニ甲亚讽,ニ氯甲烧，DMF, ニ氯甲烧，四氢呋喃。11.根据权利要求4的方法，其中步骤g)反应中使用的溶剂选自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亚砜，ニ氯甲烧，ニ氧六环溶剤。12.根据权利要求4的方法，其中步骤h)反应中，反应溶剂选自DMF，ニ氯甲烷，四氢呋喃。13.根据权利要求4的方法，其中步骤i)中催化剂为RanyNi或Pd/C或钯黑或Pd(OH)2,反应溶剂为こ酸和/或甲醇，DMF。14.根据以上任ー权利要求的制备方法，其合成路线如下15.制备罗莫肽的中本文档来自技高网...

【技术保护点】
光学活性罗莫肽的制备方法，包括以下步骤：以保护R1？D？iso？Gln？(OR2)为原料，脱去R1后与R3？L？丙氨酸在Hobt/DCC存在下缩合生成R3？L？Ala？D？iso？Gln？(OR2)，后者脱去R2保护基得到二肽R3？L？Ala？D？iso？Gln？(OH)；以保护赖氨酸为原料，与硬脂酸在DCC，Hobt/DCC，或者亚硫酰氯存在下缩合生成CH3(CH2)16CO？Lys(R4)？OR5二肽片段，脱去R4后得CH3(CH2)16CO？Lys？OR5；R3？L？Ala？D？iso？Gln？(OH)与CH3(CH2)16CO？Lys？OR5在Hobt/DCC存在下缩合生成四肽R3？L？Ala？D？iso？Gln？〔Lys(OR5)？CO(CH2)16CH3〕(III)，脱去保护基R3得L？Ala？D？iso？Gln？〔Lys(OR5)？CO(CH2)16CH3〕，L？Ala？D？iso？Gln？〔Lys(OR5)？CO(CH2)16CH3〕与保护胞壁酸缩合生成B1，B4，6？NAcMur？Ala？D？iso？Glu？〔Lys(OR5)？CO(CH2)16CH3〕，脱去保护基生成罗莫肽，其中R1选自Fmoc，Adoc，Aoc，Z，BOC，Trt，Bpoc，Ddz，Ibc，Dpp，Mz，Doc，Dpc，2Cz，4Cz，4Nz，Paz，Dobz，Inc，Iec，T？cc，Msc，For，Tfa，Pht，Tos，Nps；R2选自Dpm，Mob，Pmb，Tmb，Bzl，Nb，Tms，But，Ptm，Am，Me，Ph，Pic，Pnc；R3与R1相同或不同，选自Fmoc，Adoc，Aoc，Z，BOC，Trt，Bpoc，Ddz，Ibc，Dpp，Mz，Doc，Dpc，2Cz，4Cz，4Nz，Paz，Dobz，Inc，Iec，Tcc，Msc，For，Tfa，Pht，Tos，Nps；R4与R1、R3相同或不同，选自Fmoc，Adoc，Aoc，Z，BOC，Trt，Bpoc，Ddz，Ibc，Dpp，Mz，Doc，Dpc，2Cz，4Cz，4Nz，Paz，Dobz，Inc，Iec，Tcc，Msc，For，Tfa，Pht，Tos，Nps；R5与R2相同或不同，选自Dpm，Mob，Pmb，Tmb，Bzl，Nb，Tms，But，Ptm，Am，Me，Ph，Pic，Pnc。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高泽军，温守明，李必海，
申请(专利权)人：北京市丰硕维康技术开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：