一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于抗肿瘤化合物领域，涉及一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，尤其涉及式Ⅰ的反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇水溶性衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明专利技术以化合物Trans-4-[2-(3，5-二取代基基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇为母核进行水溶性改造，制得二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物。经体外抗肿瘤试验，结果显示，本发明专利技术的二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物对脑胶质瘤细胞SF188、U87wt、乳腺癌细胞MCF-7wt、大细胞肺癌细胞H460均有明显的抑制作用，所述细胞活性随着药物浓度的增加而降低。本发明专利技术的化合物为有效的抗肿瘤剂，进一步，本发明专利技术的化合物可用于制备抗肿瘤药物。?????????Ⅰ

【技术实现步骤摘要】
一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于抗肿瘤化合物领域，涉及一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，尤其涉及反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇水溶性衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
据报道，目前全世界每年有600多万人死于各种癌症，新发病例800万，该数据还在逐年增加。我国每年有百万新发癌症病人，待治疗病人约200万，死亡逾100万，癌症已成为第一位死因。因此，研究制备抗肿瘤药物成为生物医药领域的热点。有研究从豆科苦马豆属植物苦马豆(Sphaerophysasalsula(Pall.)DC.)中分离得到化合物反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇，经试验表明，其具有明显的抗肿瘤作用(ZL200710041994.1，ZL200710041995.6)；但是，使用实践显示，由于该化合物其水溶性比较弱，受该化合物本身特征的限制，在药物开发、应用中明显增加成本，因此，有必要研究和开发具有水溶性的该类化合物的衍生物，以利于其在药物的领域的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，尤其涉及反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇水溶性衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供上述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的在于提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。本专利技术提供了一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，该化合物为Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇的水溶性衍生物，具有式（Ⅰ）的结构：（Ⅰ）其中，R和为水溶性基团，所述的水溶性基团选自磷酸酯钠、铵盐或羧酸盐。另一方面，本专利技术提供了上述化合物的制备方法，本专利技术以化合物Trans-4-[2-(3，5-二取代基基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇为母核进行水溶性改造；本专利技术的一个实施例中以磷酸酯钠盐为例，其包括步骤：按下述合成路线，以反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇为原料，先制备磷酰二卤，然后制得二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，1)2)其中R为：a.脂肪烷基，b.卤代烷基；所述的脂肪烷基选自CH3CH2-，(CH3)3C-，(CH3)2CH-；所述的卤代烷基选自CH2ClCH2-，(CH3)2CCl-等。本专利技术以MTT法进行体外抗肿瘤试验，结果显示，本专利技术的二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物对肿瘤细胞系SF188（脑胶质瘤细胞）、U87wt(脑胶质瘤细胞)、MCF-7wt(乳腺癌细胞)、H460(大细胞肺癌细胞)有明显的抑制作用，加药后，细胞活性随着药物浓度的增加而降低。本专利技术的二苯乙烯类化合物水溶性衍生物为有效的抗肿瘤剂。本专利技术试验所采用的细胞株均购自中科院上海细胞生物研究所。进一步，本专利技术的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤包括胃癌，脑瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌或者血癌，等等。本专利技术的化合物可与市售或者药剂学上常用的药用载体结合制成抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤和癌症。所述的药物可以制成片剂或者针剂。本专利技术的化合物，当在治疗上进行施用(给药)时，可提供不同的效果。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，配制成药物组合物，其中pH通常约为5-8，较佳的pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化；配制好的药物组合物可通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、腹膜内、皮下、皮内、或局部给药。以本专利技术的化合物为例，可将其与合适的药学上可接受的载体联用。这类药物组合物含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本专利技术的化合物可被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天1μg/kg体重-约2000mg/kg体重。此外，本专利技术的化合物还可与其他治疗剂一起使用。本专利技术的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用中，可为针剂或者片剂。当本专利技术的化合物被用作药物时，可将治疗有效剂量的该化合物施用于哺乳动物，其中该治疗有效剂量通常至少约1微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约10毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本专利技术中，利用所述的化合物，通过各种常规筛选方法，可筛选出与二苯乙烯类化合物发生相互作用的物质，如受体、抑制剂或拮抗剂等。本专利技术具有下述优点：1、本专利技术的二苯乙烯类化合物水溶性衍生物，能克服现有技术存在的水溶性比较弱的缺陷，明显降低药物开发、应用中的成本。2、本专利技术的二苯乙烯类化合物水溶性衍生物对多种肿瘤细胞有明显的抑制作用，为有效的抗肿瘤剂。3、本专利技术用低廉、常见的试剂对脂溶性的二苯乙烯类化合物单体进行水溶性修饰，制备方法简单可靠，成本低，效率高，可进行工业化大生产，有利于推广应用。以下通过具体的实施例和附图对本专利技术的内容作进一步详细的说明。但不应将实施例理解为对本专利技术的限制。在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和常规手段作出的各种替换手段或变更，均应包含在本专利技术之内。附图说明图1为Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇的水溶性衍生物的体外抗肿瘤试验结果。具体实施方式实施例1制备Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇磷酸酯二钠盐将(O-叔丁)-Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇磷酸酯10g，甲醇100mL加入500mL的反应瓶中，通入干燥的氯化氢气体适量，升温至40-50度反应24小时，过滤，减压除去溶剂，产物用丙酮重结晶，得化合物的磷酸酯，过滤，干燥，用2M的NaOH在甲醇中成盐，过滤，加入丙酮析出白色固体，干燥得产品6.1克。所得化合物进行核磁共振分析，结果如表1所示。表1Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇磷酸酯二钠盐的核磁共振数据（1HNMR500MHz,13CNMR500MHz在CDCl3中）序号δHδC1138.62139.736.70(d，J=2.0Hz)113.64129.456.88(br.d，J=9.0Hz)120.466.61(d，J=9.0Hz)117.7α7.04(d，J=17.0Hz)127.5β6.91(d，J=17.0Hz)126.91'137.12'6.44(2H，d，J=2.2Hz，H-2'，6')102.93'161.64'6.27(t，J=2.2Hz)99.65'161.46'102.32-OCH33'，5'-OCH33.75(6H，s)55.7实施例2Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）结构的二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，？？（Ⅰ）其中，R和为水溶性基团，所述的水溶性基团选自磷酸酯钠、铵盐或羧酸盐。108857dest_path_image002.jpg,286767dest_path_image003.jpg

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)结构的二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，其中，R1和R2为水溶性基团，所述的水溶性衍生物是Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇磷酸酯二钠盐。2.权利要求1的二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物的制备方法，其特征在于，其包括步骤：按下述合成路线，以反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇为原料，先制备磷酰二卤，然后制得...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱焕章，马忠俊，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：