本发明专利技术属于药物化学领域，更具体而言，涉及一种具有COX-2异常表达抑制活性的芍药苷类化合物、其合成方法以及在制备非甾体抗炎药物以及用于治疗和预防脑卒中和/或帕金森症的药物中的用途。所述芍药苷类化合物具有如下通式I的结构。通式I
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于 药物化学领域，更具体而言，涉及一种具有C0X-2异常表达抑制活性的芍药苷类化合物、其合成方法以及在制备非留体抗炎药物以及用于治疗和预防脑卒中和/或帕金森症的药物中的用途。
技术介绍
环氧化酶(cyclooxygenase, COX)是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化膜磷脂花生四烯酸(arachidonic acid, AA)转化为前列腺素类物质(prostanoid)的限速酶。环氧化酶参与包括炎症、疼痛、血管生成和血压调节等多种生理病理途径，是体内重要的代谢酶。COX存在两种同工酶C0X_1和C0X-2。C0X-1几乎在所有组织中固有表达，介导低水平的生理性前列腺素的产生，主要作用是保护和调节肠胃道及血小板的正常生理功能；而C0X-2则是一种诱导型的环氧化酶，在受到诸如生长因子、肿瘤刺激因子、激素、细菌毒素和细胞因子等刺激后会被快速地诱导表达，主要参与病理性前列腺素的生成。许多证据表明C0X-2来源的前列腺素在炎症反应中起到重要作用，而炎症反应又参与了多种病理过程的发生，因此C0X-2可能作为许多炎症相关疾病的潜在治疗靶点。C0X-2在多种炎症模型和风湿性关节炎患者的滑囊组织中都有大量的诱导表达，通过代谢花生四烯酸能合成一些病理性的前列腺素如PGE2 (prostaglandin E2),同时伴随有活性氧自由基(reactive oxygen species, R0S)的产生,导致炎症反应的放大和增强，弓丨起疼痛，发烧，红肿等症状。在一系列大鼠的炎症模型，如关节炎模型、角叉菜胶致囊模型和足跖水肿模型中，选择性抑制C0X-2的酶活性都具有明显的抗炎效果，表明诱导型环氧化酶C0X-2在炎症反应中的确起到较为重要的作用。C0X-2在各种中枢神经系统疾病中的病理作用也有广泛的报道。首先，C0X-2在脑中的诱导表达与急性神经毒性有关。在癫痫发作或脑卒中后的几小时内，脑组织中C0X-2的诱导表达以及PGE2的产生都显著增加(主要来源于小胶质细胞)，PGE2会诱导星形胶质细胞释放大量的谷氨酸，激活突触后神经元钙离子通道开放，引起神经元胞内钙超载从而导致损伤及细胞凋亡。另有研究表明，在神经元中过表达C0X-2也会增强谷氨酸诱导的兴奋性神经毒性作用。此外，C0X-2与脑组织中的慢性炎症活动密切相关，而这种慢性的炎症反应会加重恶化神经退行性疾病的神经元损伤。流行病学调查研究发现长期服用非选择性或 C0X-2 选择性的非留类抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drugs, NSAIDs)的人群患阿尔采默症(Alzheimer, s disease,AD)及帕金森症(Parkinson’s disease,PD)的风险明显降低，表明抗炎药物在神经退行性疾病的发展过程中可能提供某种程度的保护作用。C0X-2在神经退行性疾病中的作用机制目前还不是非常清楚，除了催化促炎症的前列腺素PGE2生成之外，POT2和PGJ2也可能引起一些与神经退行性病变有关的细胞反应的发生，其中PGJ2除了具有神经毒性外,还是氧化应激(oxidative stress)的诱导剂,它可以减少神经元内谷胱甘肽(glutathione，GSH)的含量，降低谷胱甘肽过氧化物酶的活力，从而使细胞的抗氧化能力下降。C0X-2在催化前列腺素的生成过程中还会产生R0S，进一步增强氧化应激反应，这也被认为是导致脑损伤和缺氧的一个重要因素；R0S还会导致多巴胺的氧化，而这一过程则与帕金森症的发生发展有着密切的关系。非留体类抗炎药(Non -SteroidalAnti-Inflammatory Drugs, NSAIDs)是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非固醇类药物。1899年德国拜尔公司开发的阿司匹林(Aspirin)是第一个NSAID产品，并在其后的半个世纪成为抗炎治疗的主要药物。1971年，Vane及其同事通过研究发现NSAIDs是通过抑制COX的活性，阻断花生四烯酸转化为前列腺素从而发挥作用。目前，根据对两种COX同工酶作用的不同特异性，主要把NSAIDs分为四大类(I)COX-I选择性抑制剂(阿斯匹林)；(2)非选择性COX抑制剂(吲哚美辛)；(3)C0X-2相对选择性抑制剂(美络昔康)；(4)特异性C0X-2选择性抑制剂(塞来昔布)。其中C0X-1选择性抑制剂和非选择性抑制剂由于抑制了固有表达的C0X-1的活性，减少了生理性的、具有肠胃道保护作用的前列腺素的生成，因此长期使用会导致较严重的肠胃道损伤，同时这类传统的NSAIDs还会引起肝脏、肾脏的功能异常以及出血倾向等副作用。以C0X-2选择性抑制剂为代表的新一代NSAIDs，通过对诱导型的C0X-2进行特异的抑制而又不影响C0X-1的活性，因此既能发挥显著的抗炎作用，又能减少传统NSAIDs所带来的毒副作用。自从1991年首次发现C0X-2到1998年末首个选择性抑制剂塞来昔布(Celecoxib)作为药物被美国FDA批准上市，以C0X-2为靶标的抗炎药物的研发及推广速度之快足以说明COX同工酶的发现在非留类抗炎药的发展史上是一个里程碑式的突破。目前，C0X-2选择性NSAIDs主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎和急性疼痛等疾病的治疗。然而2004年9月，美国默克制药公司宣布在全世界自愿召回该公司研发的C0X-2选择性NSAID罗非昔布(Rofecoxib)，原因是由于长期服用该药会导致心血管方面的副作用。2002年10月，英国著名的医学杂志《柳叶刀》(The Lancet)中的一篇研究报告指出，为期三年的罗非昔布预防腺瘤性息肉(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx,APPROVe)随访研究的资料显示，每天服药超过25毫克的人群患严重冠心病的比率是未服药人群的I.7倍。至此，C0X-2选择性抗炎药物的安全问题开始引起人们的重视。目前认为C0X-2选择性抑制剂引起心血管副作用的机制主要是由于生理范围的血流剪切应力能快速诱导血管内皮细胞表达C0X-2并维持在一个较低的水平，这些少量表达的内源性C0X-2催化产生的前列腺环素PGI2具有扩张血管及抗血小板聚集作用，从而平衡血小板中C0X-1催化产生的血栓素TXA2的作用，C0X-2选择性抑制剂的使用导致该生理平衡被打破，使得血栓素的作用被放大，引起血压升高、动脉粥样硬化形成加速以及动脉粥样硬化斑块破裂过程中血栓形成反应的增强，因此加大了心血管损伤的风险。罗非昔布事件提示我们有必要对不同的环氧化酶在不同的生理或病理条件下所起的作用及其机制作进一步的研究，以促进更具有选择性和更高安全性的药物的开发。C0X-2选择性NSAIDs的作用机理主要是通过抑制C0X-2酶的活性，从而抑制炎症介质PGE2的生成，减轻炎症反应并缓解各种症状。如果能够抑制促炎症物质诱导的C0X-2表达，则同样可以减少PGE2的产生，达到与C0X-2选择性NSAIDs类似的抗炎效果。本申请人在前一个授权专利(专利申请号200410025717. 8)中公开了芍药苷具有治疗和预防脑卒中及帕金森症等神经退行性疾病的作用，并且通过进一步的研究证明其心血管副作用小，具有临床应用价值。但是，我们在本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种芍药苷类化合物，其具有通式I所示的结构：通式Ⅰ其中，R1为氢、苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶甲酰基、苯磺酰基、苯乙酰基、C3？C8环烷基甲酰基、金刚烷甲酰基、C1？C6烷基酰基或呋喃甲酰基；R2为C1？C6烷基酰基、C1？C6烷氧基C1？C6烷基、C1？C6烷基磺酰基、苯磺酰基、C3？C8环烷基甲酰基、苯甲酰基、C1？C6烷基或氢；R3为氢、C1？C6烷基酰基、C1？C6烷基或C1？C6烷基磺酰基；所述苯基非必需地被选自氨基、硝基、卤素或C1？C6烷氧基中的1～3个基团取代。FSA00000464200300011.tif
【技术特征摘要】
1.一种芍药苷类化合物，其具有通式I所示的结构2.根据权利要求I所述的芍药苷类化合物，其中，通式I中， R1为氢、苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶甲酰基、苯磺酰基、苯乙酰基、环己烷甲酰基、金刚烷甲酰基、乙酰基或呋喃甲酰基； R2为乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、甲氧基甲基、异丁酰基、甲磺酰基、叔丁酰基、苯磺酰基、正丁酰基、环己烷甲酰基、环丙烷甲酰基、苯甲酰基、甲基或氢； R3为氢、乙酰基、甲基或甲磺酰基； 所述苯基非必需地被选自氨基、硝基、卤素或C1-C6烷氧基中的I 3个基团取代。3.根据权利要求2所述的芍药苷类化合物，其中，通式I的化合物为具有如下结构的化合物4.一种芍药苷类化合物的制备方法，其包括如下步骤5.根据权利要求4所述的制备方法，其中， 步骤a的反应条件为溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺，溶剂的用量为芍药苷I重量的5 7倍；反应温度为25°C ;反应时间为I小时； 步骤d的反应条件为溶剂为无水吡啶，溶剂的用量为化合物IV重...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶阳，冯林音，葛凡，蔡欣，唐春萍，李希强，廖苍松，柯昌强，姚胜，季新泉，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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