自发荧光微胶囊及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种自发荧光微胶囊及其制备方法及其应用。该自发荧光微胶囊，由胱胺二盐酸盐交联部分氧化的聚多糖而得。该微胶囊由含有醛基的带负电性的聚多糖的聚多糖氧化衍生物和带正电性的小分子交联剂胱胺二盐酸盐交联剂层层交联而得。该微胶囊借助CaCO3等模板粒子的表面多孔、内部疏松的结构，可以富集疏水性的抗肿瘤药物并在除核后将药物晶体负载在胶囊的囊壁上，并且实现细胞内胶囊的刺激响应性的释放药物而起到抗肿瘤的目的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种自发荧光微胶囊及其制备方法与应用。
技术介绍
发展刺激响应性的药物载体以实现细胞内的药物释放并且实现理想化治疗效果近几年引发了人们广泛的兴趣。到目前为止，很多依靠外界的刺激，比如超声、磁场、光以及病灶区的局部微环境的改变，例如pH值、温度和还原势差别的药物载体被成功构建并且各自实现了理想的药物包埋，运输，释放目的。然而，到目前为止仍然面临的巨大挑战是 如何设计并构建简单的药物载体来实现生理条件下的微环境的刺激响应性的示踪和药物释放的目的。层层组装法制备纳米或微米尺度的胶囊来实现多样化刺激响应性的药物载体有其独到的优势。用该方法组装微胶囊，其壁材可以有多种选择性，如各种功能化的聚电解质、蛋白质、DNA、脂质体等。组装胶囊的驱动力也从传统的静电作用扩展到氢键作用、疏水作用、范德华力、共价交联等多种作用力。微胶囊可以包载一种或多种药物，并且可以实现靶向或可控给药来增加治疗的协同性等。如，基于静电作用力和氢键作用力，新颖的pH值响应的微胶囊得以构建。而且，由于希弗碱键具有动态组装和自发荧光的特性，pH值响应的具有自发荧光的微胶囊引发了人们广泛的研究兴趣。同时，基于二硫键或二硒键交联的结构单元可以被细胞内的谷胱甘肽还原生成巯醇或者硒醇结构，利用这种化学键的氧化状态向还原状态的转变的特性，人们广泛发展了一种还原响应性的药物载体用以实现细胞内的可控释放。由于在生命有机体中存在着很多种PH值的差异和还原势差，利用这些差别构建PH值与还原双响应微胶囊可能在生物材料领域拥有一定的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种自发荧光微胶囊的制备方法及其应用。本专利技术提供的一种自发荧光微胶囊，由胱胺二盐酸盐交联部分氧化的聚多糖而得。所述部分氧化的聚多糖选自部分氧化的海藻酸钠、部分氧化的葡聚糖、部分氧化的肝素和部分氧化的淀粉中的至少一种；所述部分氧化的海藻酸钠为氧化度为60-70%的海藻酸钠；所述部分氧化的葡聚糖为氧化度为60-70%的葡聚糖；所述部分氧化的肝素为氧化度为60-70%的肝素；所述部分氧化的淀粉为氧化度为60-70%的淀粉所述胱胺二盐酸盐交联部分氧化的聚多糖的质量比为5-10 :1_5，优选5 :2。本专利技术提供的制备所述自发荧光微胶囊的方法，包括如下步骤I)制备模板粒子；2)将所述步骤I)所得模板粒子置于聚阳离子电解质的NaCl的水溶液中进行吸附，吸附结束后得到表面包覆阳离子聚电解质层的模板粒子；3)将所得表面包覆阳离子聚电解质层的模板粒子置于部分氧化的聚多糖的NaCl的水溶液中进行吸附，得到表面吸附部分氧化的聚多糖的模板粒子；4)将所得表面吸附部分氧化的聚多糖的模板粒子置于交联剂的水溶液中进行吸附，得到表面吸附胱胺二盐酸盐的模板粒子；5 )重复所述步骤3 )和4 )至在所述步骤I)所得模板粒子表面得到目标层数后，溶解所述步骤I)所得的模板粒子，得到所述自发荧光微胶囊。上述方法的所述步骤I)中，构成所述模板粒子的化合物为碳酸锰或碳酸钙；构成所述模板粒子的化合物为碳酸锰时，所述模板粒子的结构为表面光滑的实心粒子，直径为1-10 μ Μ，优选2 μ M ; 构成所述模板粒子的化合物为碳酸钙时，所述模板粒子的结构为中空多孔结构，其表面由直径为20-50nm的碳酸钙纳米粒子组成，所述模板粒子的直径为1_5 μ Μ，优选3μΜ ；上述模板粒子可按照各种常规方法制备而得。所述步骤2)中，所述阳离子聚电解质选自聚乙烯亚胺、聚烯丙基氯化铵和壳聚糖中的至少一种；所述NaCl的水溶液的浓度为O. 5Μ-1. 0Μ，优选O. 5Μ ;所述阳离子聚电解质的NaCl的水溶液中，阳离子聚电解质的浓度为l_5mg/mL，具体为lmg/mL ；所述步骤3)中，所述部分氧化的聚多糖选自部分氧化的海藻酸钠(ADA)、部分氧化的葡聚糖、部分氧化的肝素和部分氧化的淀粉中的至少一种，优选部分氧化的海藻酸钠；所述NaCl的水溶液的浓度为O. 5M-1. 0M，优选O. 5M ;所述部分氧化的聚多糖的NaCl的水溶液的浓度为l-5mg/mL,具体为2mg/mL ；所述部分氧化的海藻酸钠为氧化度为60-70%的海藻酸钠；所述部分氧化的葡聚糖为氧化度为60-70%的葡聚糖；所述部分氧化的肝素为氧化度为60-70%的肝素；所述部分氧化的淀粉为氧化度为60-70%的淀粉。所述步骤4)中，所述交联剂为胱胺二盐酸盐；所述交联剂的水溶液的浓度为5-10mg/mL,具体为 5mg/mL ；所述步骤2) -4)吸附步骤中，时间均为60-120分钟，优选120分钟。上述本专利技术提供的自发荧光微胶囊作为疏水性抗肿瘤药物载体的应用及其在制备疏水性抗肿瘤药物中的应用，也属于本专利技术的保护范围。本专利技术提供的上述自发荧光微胶囊同时具有pH与还原双重响应性，可以作为药物载体，不仅可以负载亲水或疏水性的小分子药物，还可以负载治疗性的生物大分子，比如多肽，核酸类药物。故本专利技术还提供了一种疏水性抗肿瘤药物微胶囊，由载体和负载在所述载体上的抗肿瘤药物组成；其中，所述载体即为前述本专利技术提供的自发荧光微胶囊。该抗肿瘤药物微胶囊中，所述抗肿瘤药物为多烯紫杉醇。本专利技术提供的制备所述疏水性抗肿瘤药物微胶囊的方法，包括下述步骤I)制备模板粒子；2)将所述步骤I)所得模板粒子分散在抗肿瘤药物的氯仿溶液中，吸附后得到负载有疏水性抗肿瘤药物的模板粒子并除去溶剂；3)将所述步骤2)所得模板粒子置于聚阳离子电解质的NaCl的水溶液中中进行吸附，吸附结束后得到表面包覆阳离子聚电解质层的模板粒子；4)将所得表面包覆阳离子聚电解质层的模板粒子置于部分氧化的聚多糖的NaCl的水溶液中进行吸附，得到表面吸附部分氧化的聚多糖的模板粒子；5)将所得表面吸附部分氧化的聚多糖的模板粒子置于交联剂的水溶液中进行吸附，得到表面吸附胱胺二盐酸盐的模板粒子；6)重复所述步骤4)和5)至在所述步骤I)所得模板粒子表面得到目标层数后，溶解所述步骤I)所得的模板粒子，得到所述疏水性抗肿瘤药物微胶囊。 上述方法的所述步骤I)中，构成所述模板粒子的化合物为碳酸钙或二氧化硅；构成所述模板粒子的化合物为碳酸钙时，所述模板粒子的结构为中空多孔结构，其表面由直径为20-50nm的碳酸钙纳米粒子组成，所述模板粒子的直径为1_5 μ Μ，优选3μΜ ；构成所述模板粒子的化合物为二氧化硅时，所述模板粒子的结构为长径比为1-3的短棒状粒子，且粒子内部具有平行中空孔道，长径为100-500nm，优选100_200nm ;上述模板粒子可按照各种常规方法制备而得。所述步骤2)吸附步骤中，时间为6-12小时，优选12小时；所述抗肿瘤药物为多烯紫杉醇；所述步骤3)中，所述阳离子聚电解质的NaCl的水溶液中，所述阳离子聚电解质选自聚乙烯亚胺、聚烯丙基氯化铵和壳聚糖中的至少一种；所述NaCl的水溶液的浓度为O.5-1. 0M,优选O. 5M ;所述阳离子聚电解质的浓度为l-5mg/mL,具体为lmg/mL ；所述步骤4)中，所述部分氧化的聚多糖选自部分氧化的海藻酸钠(ADA)、部分氧化的葡聚糖、部分氧化的肝素和部分氧化的淀粉中的至少一种，优选部分氧化的海藻酸钠；所述NaCl的水溶液的浓度为O. 5-1. 0M，优选O. 5M ;所述部分氧化的聚多糖的水溶液浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自发荧光微胶囊，由胱胺二盐酸盐交联部分氧化的聚多糖而得。

【技术特征摘要】
1.一种自发荧光微胶囊，由胱胺二盐酸盐交联部分氧化的聚多糖而得。2.根据权利要求I所述的微胶囊，其特征在于所述部分氧化的聚多糖选自部分氧化的海藻酸钠、部分氧化的葡聚糖、部分氧化的肝素和部分氧化的淀粉中的至少一种； 所述部分氧化的海藻酸钠为氧化度为60-70%的海藻酸钠； 所述部分氧化的葡聚糖为氧化度为60-70%的葡聚糖； 所述部分氧化的肝素为氧化度为60-70%的肝素； 所述部分氧化的淀粉为氧化度为60-70%的淀粉； 所述胱胺二盐酸盐交联部分氧化的聚多糖的质量比为5-10 :1-5，优选5 :2。3.一种制备权利要求I或2所述自发荧光微胶囊的方法，包括如下步骤 1)制备模板粒子； 2)将所述步骤I)所得模板粒子置于聚阳离子电解质的NaCl的水溶液中进行吸附，吸附结束后得到表面包覆阳离子聚电解质层的模板粒子； 3)将所得表面包覆阳离子聚电解质层的模板粒子置于部分氧化的聚多糖的NaCl的水溶液中进行吸附，得到表面吸附部分氧化的聚多糖的模板粒子； 4)将所得表面吸附部分氧化的聚多糖的模板粒子置于交联剂的水溶液中进行吸附，得到表面吸附胱胺二盐酸盐的模板粒子； 5)重复所述步骤3 )和4 )至在所述步骤I)所得模板粒子表面得到目标层数后，溶解所述步骤I)所得的模板粒子，得到所述自发荧光微胶囊。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤I)中，构成所述模板粒子的化合物为碳酸锰或碳酸钙； 构成所述模板粒子的化合物为碳酸锰时，所述模板粒子的结构为表面光滑的实心粒子，直径为1-10 μ Μ，优选2 μ M ; 构成所述模板粒子的化合物为碳酸钙时，所述模板粒子的结构为中空多孔结构，其表面由直径为20-50nm的碳酸钙纳米粒子组成，所述模板粒子的直径为1_5 μ Μ，优选3 μ M ; 所述步骤2)中，所述聚阳离子电解质选自聚乙烯亚胺、聚烯丙基氯化铵和壳聚糖中的至少一种；所述NaCl的水溶液的浓度为O. 5Μ-1. 0Μ，优选O. 5Μ ;所述阳离子聚电解质的NaCl的水溶液中，阳离子聚电解质的浓度为l_5mg/mL，具体为lmg/mL ； 所述步骤3)中，所述部分氧化的聚多糖选自部分氧化的海藻酸钠、部分氧化的葡聚糖、部分氧化的肝素和部分氧化的淀粉中的至少一种，优选部分氧化的海藻酸钠；所述NaCl的水溶液的浓度为O. 5M-1. 0M，优选O. 5M ;所述部分氧化的聚多糖的NaCl的水溶液的浓度为l-5mg/mL,具体为 2mg/mL ； 所述步骤4)中，所述交联剂为胱胺二盐酸盐；所述交联剂的水溶液的浓度为5-10mg/mL,具体为 5mg/mL ； 所述步骤2) -4)吸附步骤中，时间均为60-120分钟，优选120分钟。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述步骤3)中，所述部分氧化的海藻酸钠为氧化度为60-70%的海藻酸钠； 所述部分氧化的葡聚糖为氧化度为60-70%的葡聚糖； 所述部分氧化的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李峻柏，高靓，费进波，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：