作为蛋白激酶抑制剂的2,7-取代的噻吩并[3,2-D]嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种具有蛋白激酶抑制活性的2，7-取代的噻吩并[3，2-d]嘧啶化合物、一种药学上可接受的盐和一种包括该化合物作为有效成分的用于预防并治疗由异常细胞生长引起的疾病的药物组合物。因为该新型2，7-取代的噻吩并[3，2-d]嘧啶化合物对生长因子信号转导中涉及的各种蛋白激酶展现出优异的抑制活性，所以它作为用于预防或治疗由异常细胞生长引起的疾病的药剂是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有蛋白激酶抑制活性的2，7-取代的噻吩并[3，2-d]嘧啶化合物、一种药学上可接受的盐和一种包括该化合物作为有效成分的用于预防并治疗由异常细胞生长引起的疾病的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶是对蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化起催化作用的酶。它在细胞的生长、分化和增殖中涉及的生长因子的信号转导方面起着重要作用。为了保持体内稳态，需要在信号转导系统的启动和关闭方面保持良好的平衡。然而，特异的蛋白激酶的突变或过表达破坏正常细胞中的信号转导系统，并引起包括癌、炎症、代谢性疾病、脑疾病等的各种疾病。导致由异常细胞生长引起的疾病的典型蛋白激酶包括 Raf、KDR、Fms, Tie2、SAPK2a、Ret、Abl.Abl (T315I)、ALK, Aurora A、Bmx, CDK/cyclinE、Kit、Src, EGFR、EphAl、FGFR3、Flt3、Fms, IGF-1R、IKKb, IR、Itk、JAK2、KDR、Met、mTOR、PDGFRa, PlkU Ret, Syk、Tie2、TrtB 等。据估计有518种不同类型的人类蛋白激酶基因，构成全部人类基因的大约I. 7%[Manning等，Science，2002，298，1912]。人类蛋白激酶主要分为(90种或更多种)酪氨酸特异的蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸特异的蛋白激酶。酪氨酸特异的蛋白激酶可以分为58种受体酪氨酸激酶和32种细胞质/非受体酪氨酸激酶，前者被分成20个亚族，后者被分成10亚族。受体酪氨酸激酶具有能够结合到生长因子的细胞外结构域和能够使酪氨酸残基磷酸化的细胞质活性位。当生长因子在受体酪氨酸激酶的细胞外生长因子受体位结合时，受体酪氨酸激酶形成二聚物，并且细胞质中的酪氨酸残基自动磷酸化。然后，下游的蛋白顺序地磷酸化，并且随着信号转导在细胞核中进行，最终，引起癌的转录因子被过表达。粘着斑激酶(FAK)是在细胞质中存在的125kD酪氨酸特异的蛋白激酶。FAK通过调节整合素和生长因子的信号转导系统而在细胞的迁移、增殖和存活方面起着关键作用。在 包括鳞状细胞癌、侵入性直肠癌/乳腺癌、转移性前列腺癌、黑素瘤和神经胶质瘤的各种癌细胞中，发现FAK蛋白和FAK mRNA被过表达/激活。通过三个动物模型(HeyA8、SK0V3ipl和 HeyA8-MDR)，证实 Novartis 的 FAK 抑制剂 TAE226[Cancer Invest. 2008，26 (2)，145]对乳腺癌有效[Cancer Res. 2007，67 (22)，10976)]。并且，Pfizer 的 FAK 抑制剂 PF-573，228[Proc. Am. Assoc. Cancer Res. ,2006,47, Abst. 5072]在临床试验下是成功的。通过动物模型，它显示出对前列腺癌(PC-3M)、乳腺癌(BT474)、胰腺癌(BxPc3)、肺癌(H460)和脑癌(U87MG)有效。另外，在动物模型中，FAK抑制剂(TAE226)和多西他赛(docetaxel)的同时给药显示出优异的功效(肿瘤减小了 85-97%，P值< 0.01) [Cancer Res. 2007，67 (22)，10976]。FAK参与整合素的信号传导。当整合素受体响应于来自外部的各种刺激而聚集时，整合素的细胞质结构域(细胞质尾区)结合到细胞骨架和信号传导蛋白。FAK的FERM (4. Iprotein/ezrin/radixin/moesin)结构域和 FAT (focal adhesion targeting,粘着斑定位)结构域独立地与整合素的细胞质结构域结合，并使FAK定位在粘着斑位处。靠近粘着斑位聚集的FAK经由Y397残基的分子内或分子间磷酸化而被激活。然后，Src激酶的SH2结构域结合到FAK的磷酸化的Y397残基，从而形成FAK/Src复合体。结合到FAK的Src激酶进一步使FAK的其它酪氨酸残基(Y407、Y576/577、Y861和Y925)磷酸化。另外，FAK/Src复合体结合到各种信号传导蛋白(P130Cas、Grb2、PI3K和Grb7)，并介导磷酸化。在正常细胞中，通过FAK的信号转导在严格的调节下被介导。然而，在肿瘤化的细胞中，FAK被过表达和激活，由此展现出恶性肿瘤的各种特征。FAK利于肿瘤细胞的增殖，增加了肿瘤细胞的侵入和迁移。此外，还已知的是，FAK抑制癌细胞凋亡并加快血管生成。FAK是被包括表皮生长因子受体(EGFR)和血小板衍生生长因子受体(I3DGFR)的许多生长因子受体以及整合素作为靶的蛋白。受体的过表达或被激活的受体的表达将正常细胞转变为肿瘤细胞。因此，FAK是在受体的与肿瘤相关的信号转导中涉及的重要激酶。已经报道了 FAK的N端FERM结构域结合到EGFR，在由表皮生长因子(EGF)介导的细胞迁移中 涉及FAK的C端结构域。即，FAK通过N端FERM结构域识别来自EGFR受体的信号，并通过C端FAT结构域识别来自整合素的信号，由此整合来自细胞外部的信号。可通过以各种方式抑制FAK来引起细胞凋亡。由FAK介导的细胞存活主要通过磷酸肌醇3-激酶(PI 3-激酶)来进行。FAK的磷酸化的Y397位结合到PI 3-激酶，并合成作为使蛋白激酶B (PKB，还称作AKT)移动到细胞膜的第二信使的PI (3，4，5)P3和PI (3，4)P2，从而它可以被3'-磷酸肌醇依赖性激酶(PDK)磷酸化。如此激活的PKB使凋亡蛋白(例如，p21WAF、FKHR、Bad和GSK-3)灭活，由此抑制细胞凋亡。用于存活的另一信号是pl30Cas的SH3结构域结合到FAK的富脯氨酸模体，因此，FAK/Src引起pl30Cas的酪氨酸残基的磷酸化，并且Ras被激活。如下解释FAK在细胞周期中的作用。如果Y925位被磷酸化，则FAK结合到生长因子受体结合蛋白2(Grb2)，由此激活Ras/Erk通路。FAK的过表达有助于Gl到S相转变，FAK相关非激酶(FRNK)(即，FAK的抑制剂)的表达抑制细胞周期蛋白Dl的表达，并引起⑶K抑制剂p21的表达，由此延迟细胞周期的进程。然而，细胞周期蛋白Dl的过表达将细胞从FRNK引起的细胞周期阻滞中解救出来。FAK的唯一亚型(即，富脯氨酸的酪氨酸激酶2 (PYK2))最高程度地分布在神经细胞中。近来，报道了其在用于小细胞肺癌[Oncogene. 2008，27 (12)，1737]、前列腺癌[Oncogene. 2007，26 (54)，7552]、肝细胞癌[Br. J. Cancer. 2007，97 (I)，50]和神经胶质瘤[Neoplasia. 2005，7 (5)，435]的抗癌药物的开发中作为有用的分子靶。FAK 包括四个结构域I) 4. lprotein/ezrin/radixin/moesin (FERM)结构域是与整合素受体、血小板衍生生长因子受体(TOGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)等相互作用的氨基端结构域，并通过与激酶结构域的直接相互作用来抑制激酶活性；2)激酶结构域；3)三个富脯氨酸(PR)域；以及4)位于羧基端的粘着斑定位(FAT)结构域与桩蛋白(paxil 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.22 KR 10-2009-01008671.一种由化学式I表示的2，7_取代的噻吩并[3，2-d]嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物 化学式I2.根据权利要求I所述的化合物，其中，A表示从噻吩基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、批啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基和二氢喹唑啉基中选择的杂芳基；Ra表示氢、卤素、=OX1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷氧基、吗啉代、哌嗪基、^(C1-C6烷基)哌嗪基、4-(C1-C6羟烷基)哌嗪基、或者取代的或未取代的苯基；L不存在或表示-NH-或-N(C1-C6烷基)-；B表示苯基或喹啉基；Rb表示氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2) n-RJ、-C (O) NR3R4, -NR2C (O) R3、-NR2C (O) NR3R4, -SO2NR3R4 或-NR2SO2R3 ；n 表示 O 至 3的整数A1表示氢、I，I-二氧代异噻二唑烷基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基或4-(C1-C6烷基)哌嗪基；R2表示氢或C1-C6烷基；R3和R4相同或不同，并表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基X1-C6卤代烷基、或者取代的或未取代的苯基；以及取代的苯基取代有从卤素、C1-C6卤代烷基、羧基和C1-C6烷氧羰基中选择的取代基。3.根据权利要求I所述的化合物，其中，A表示吡啶基；Ra表示甲基、乙基、吗啉代、二甲基氨基乙氧基、4-乙基哌嗪基或4-(2-羟乙基)哌嗪基；L不存在；B表示苯基或喹啉基；以及Rb表示氢、-NHSO2CH3或-C (O) NH-环丙基。4.根据权利要求I所述的化合物，所述化合物选自于由以下物质组成的组N-(3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-I-基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；Ν-(3-(2-(1Η-四唑-5-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(吡嗪-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(3H-苯并[d]咪唑-5-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(5，7-二甲基-I，8-萘啶-2-基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(6-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)甲磺酰胺；3-(5-(7-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯；4-(5-(7-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯；5-(7-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)烟酸乙酯；N-(3-(2-(6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N- (3- (2- (6- (4-乙基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(6-(4-羟乙基哌嗪-I-基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(3-甲基_4_氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(2-(5-乙酰基噻吩-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺；7-(4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)苯基)_N(6-吗啉代吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N-(6-吗啉代吡啶-3-基)-7-(4-(哌啶-I-基甲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-N(6-吗啉代吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；N-环丙基-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-I-基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈台辅，崔焕根，河廷美，咸泳搢，田恩镇，李贞宪，金焕，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：