本发明专利技术公开了植物日本路边青(Geum?japonicum)独自或日本路边青与积雪草(Centella?Asiatica)的组合的化合物、提取物和活性部位，以及预防或治疗心衰的方法。本发明专利技术提供的化合物可以配制为可用于所公开的方法的药物组合物和药物。还提供了所述化合物和提取物在制备药物制剂和药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2009年6月12日提交的美国临时申请第61/186，709号和于2009年6月17日提交的美国临时申请第61/187，905号的优先权，通过引用将上述申请的全部内容并入本文。专利技术背景 提供以下描述是为了有助于阅读者的理解，并不是承认提供的信息或引用的文献是本专利技术的现有技术。心衰(HF)是多种病理生理学改变和功能代偿的结果，所述病理生理学改变和代偿性变化导致左心室(LV)肥大、功能紊乱和扩张、全身血管阻力增加和神经内分泌系统激活。由于HF的发病率和死亡率高并且目前针对HF的可用治疗方法非常有限，所以HF的有效治疗已经引起了越来越广泛的注意。HF是危及生命的疾病状态，并且是西方国家中死亡率和发病率的主要原因之一，而且例如香港和中国的亚洲发达地区也表现了相似的趋势。仅在美国，约五百万人患有HF，并且每年诊断出约550，000的新病例。尽管最近的几十年来HF的医学治疗已得到显著提高，但是HF仍然是超过65岁人群的首要入院原因，一年死亡率为10%,五年后死亡率为50%。HF的特征为血液动力学参数(预负荷和心输出量)的改变，并伴随与对肥大心脏的刺激有关的亚细胞异常，所述心肌肥大还不足以保持足够的心输出量。尽管大量与HF相关的研究集中在受损组织的鉴定、定量和表征、不同治疗方式的评估和HF的根本机制的理解，但目前还没有HF的有效治疗方式。尽管如此，通过治疗引起心衰的基本疾病可以延缓HF的恶化速度。专利技术概述本专利技术涉及包含三萜类和多酚类化合物的组合物，所述组合物用于治疗心衰(HF)。一方面，本专利技术提供预防或治疗有需要的哺乳动物个体中的心衰的方法，包括给予所述哺乳动物个体有效量的三萜类和多酚类化合物的组合物(TPs)，其中所述的TPs三萜类和多酚类化合物的组合物包含(i) 一种或多种选自积雪草酸、Niga-ichigoside FI、Kaji-ichigoside F1、野鸦椿酸、积雪草甙、委陵菜酸和羟基积雪草酸的三萜类化合物；和(ii) 一种或多种选自Gemin A、木麻黄鞣宁、特里马素II、蛇含鞣质和鞣花酸的多酚类化合物。在一个实施方案中，所述三萜类和多酚类化合物的组合物包含积雪草酸、Niga-ichigoside FI、Kaji-ichigoside F1、野鸦椿酸、积雪草式、委陵菜酸、轻基积雪草酸、Gemin A、木麻黄鞣宁、特里马素II、蛇含鞣质和鞣花酸。在一个实施方案中，其中所述心衰是由以下引起的高血压；缺血性心脏病；暴露于心脏毒性化合物；心肌炎；甲状腺疾病；病毒感染；齿龈炎；药物滥用；酒精滥用；心包炎；动脉粥样硬化；血管病；肥厚型心肌病；急性心肌梗塞；左心室收缩功能障碍；冠状动脉搭桥手术；饥饿；饮食失调；或遗传缺陷。在一个实施方案中，所述个体是人。在一个实施方案中，所述组合物是口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药或肌内给药。在一个实施方案中，所给予的组合物的量为O. 01mg/kg/天至2000mg/kg/天。在一个实施方案中,所述有效量的组合物是包含所述组合物和药学可接受的载体的制剂的形式。在一个实施方案中，所述方法还包括给予选自利尿剂、ACE抑制剂、地高辛和β阻断剂的其它治疗剂。另一方面，预防或治疗哺乳动物个体中的心衰的方法，所述方法包括给予有需要的个体有效量的日本路边青(Geum japonicum)有机提取物。在一个实施方案中，所给予的提取物的量为约O. OOlmg至约2000mg提取物/千克个体体重/天。在一个实施方案中，所述提取物是口服给药。在一个实施方案中，所述提取 物是通过皮下注射、肌内注射或静脉输注进行给药。在一个实施方案中，所述提取物是日本路边青的低级烷基醇提取物。在一个实施方案中，所述低级烷基醇具有1-6个碳原子。在一个实施方案中，所述低级烷基醇是乙醇。另一方面，本专利技术提供用于治疗哺乳动物个体中的心衰的药物组合物，其包含有效量的三萜类和多酚类化合物的组合物，其中所述三萜类和多酚类化合物的组合物包含(i) 一种或多种选自积雪草酸、Niga-ichigoside Fl> Kaji-ichigoside F1、野鸦椿酸、积雪草甙、委陵菜酸和羟基积雪草酸的三萜类化合物；和(ii) 一种或多种选自GeminA、木麻黄鞣宁、特里马素II、蛇含鞣质和鞣花酸的多酚类化合物。在一个实施方案中，所述TPs包含积雪草酸、Niga-ichigoside Fl、Kaji-ichigoside F1、野鸦椿酸、积雪草式、委陵菜酸、轻基积雪草酸、Gemin A、木麻黄鞋宁、特里马素II、蛇含鞣质和鞣花酸。另一方面，本专利技术提供用于治疗哺乳动物个体中的心衰的药物组合物，其包含有效量的日本路边青有机提取物和药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述有机提取物是乙醇提取物。在一个实施方案中，所述有机提取物是甲醇提取物。附图简要描述图I提供的数据显示了 ECG测量。T表示TPs治疗组，C表示介质处理对照组。基线-T和基线-C :两个组在手术和治疗之前获取的ECG图。CHD-TO后和CHD-CO后两个组在手术完成当天获取的ECG图。CHD-T30后和CHD-C30后在CHD手术后30天、任何治疗之前，两个组表现出显著降低的ST段。CHD-T40后和CHD-C40后手术后40天并且TPs治疗或介质处理了 10天。CHD-T60后和CHD-C60后手术后60天后并且APs或介质处理了30天。图2提供的数据表明TPs治疗的心脏功能的改善。“假手术”表示进行开胸手术但不进行LAD结扎。B =LAD结扎之前。2W :结扎后2周。两组大鼠(治疗和对照)的LVEF值都显著下降。4W:结扎后4周，LVEF进一步下降，导致HF。在这次超声心动图测量之后立即开始TPs治疗。6W:结扎后6周且TPs治疗2周，LVEF增加了 20%。8W:结扎后8周且TPs治疗4周。LVEF进一步改善，相比之下，介质处理对照组的心脏(对照)的LVEF进一步下降。图3显示了 HF的组织学分析。i_c :介质处理对照组的心脏，左心室呈现灰白色、心室扩大、呈袋状；i_t TPs治疗的心脏的外观呈现红色并且紧实；ii_c LV前壁变薄且发白，心室扩大(虚线圈出);iit TPs治疗的心脏中的LV梗塞区呈现红色并且室壁较厚(虚线圈出):介质处理的心脏的梗塞区中的纤维化代替(Fib):观察到新血管形成和心肌再生(RM)替代梗塞的心脏组织。Ctr :介质处理的心脏的整个梗塞区都被纤维瘢痕(马森(Manson)三色染色染成蓝色)所替代。Com :相比之下，在TPs治疗组中，心肌梗塞区显著较小，并且发现梗塞区的心肌被再生的心肌组织(RM)所替代。图4是TPs对HF患者的治疗效果的评价。超声心动图检查表明总体LV功能得到显著改善，被治疗患者的LV射血分数( EF)恢复了 25-94%，LV短轴缩短率(FS)恢复了31-100%。由于心衰导致的LV扩大而变薄的LV壁从平均厚度5. 5mm恢复至平均8mm, LV血液灌注(SPECT)显著改善并且在ECG中ST段恢复。图5显示了由于多次心脏病发作而患严重HF的患者的超声心动图。治疗之前，左心室直径(LVD)惊人地扩大至170. 8X78. 3mm。由于严重HF，左心本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.12 US 61/186,709;2009.06.17 US 61/187,9051.预防或治疗有需要的哺乳动物个体中的心衰的方法，包括给予所述哺乳动物个体有效量的三萜类和多酚类化合物的组合物，其中所述三萜类和多酚类化合物的组合物包含 (i)一种或多种选自积雪草酸、Niga-ichigoside Fl、Kaji_ichigoside F1、野鸦椿酸、积雪草甙、委陵菜酸和羟基积雪草酸的三萜类化合物；和 (ii)一种或多种选自GeminA、木麻黄鞣宁、特里马素II、蛇含鞣质和鞣花酸的多酚类化合物。2、Niga-ichigoside Fl、Kaji-ichigoside F1、野鸦椿酸、积雪草式、委陵菜酸、轻基积雪草酸、GeminA、木麻黄鞣宁、特里马素II、蛇含鞣质和鞣花酸。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述心衰是由以下引起的心肌梗塞，高血压；缺血性心脏病；暴露于心脏毒性化合物；心肌炎；甲状腺疾病；病毒感染；齿龈炎；药物滥用；酒精滥用；心包炎；动脉粥样硬化；血管病；肥厚型心肌病；急性心肌梗塞；左心室收缩功能障碍；冠状动脉搭桥手术；饥饿；饮食失调；或遗传缺陷。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述个体是人。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述组合物通过口服给药、局部给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药或肌内给药。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，还包括给予选自利尿剂、ACE抑制剂、地高辛和@阻断剂的其它治疗剂。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所给予的组合物的量为0.01mg/kg/天至1000mg/kg/ 天。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述有效量的组合物是包含所述组合物和合适的载体或赋形剂的药物制剂的形式。9.预防或治疗哺乳动物个体中的心衰的方法，所述方法包括给予有...
【专利技术属性】
技术研发人员：李明，李中玉，
申请(专利权)人：基因雷克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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